研究人员从宠物犬身上寻找癌症线索

想象一下，一位 60 岁的男子在前列腺癌手术后在家休养，从身边的老金毛寻回犬的陪伴中获得安慰。 然而，这位男子可能没有意识到，像他的宠物犬这样的动物可能在消除癌症引起的痛苦和死亡的努力中发挥重要作用。

战胜癌症将需要应用研究人员工具箱中的一切，包括对新思想的开放态度。 尽管研究人员对癌细胞的功能的理解出现了前所未有的激增，但将这些知识转化为拯救生命的速度却慢得令人无法接受。 研究人员已经发现了许多可以治愈啮齿动物人工诱导癌症的药物，但是当这些物质进入人体试验时，它们通常会遇到重重困难。 被用来模拟人类癌症的啮齿动物模型根本无法胜任。 如果我们要战胜癌症，我们需要一条新的进展道路。

现在考虑以下事实。 超过三分之一的美国家庭养狗，科学家估计今年约有 400 万只宠物犬将被诊断出患有癌症。 宠物犬和人类是仅有的两种自然会患上致命性前列腺癌的物种。 影响宠物犬的乳腺癌类型会优先扩散到骨骼——就像在女性身上一样。 而宠物犬最常见的骨癌，骨肉瘤，与青少年患上的癌症相同。

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比较肿瘤学领域的研究人员认为，这种相似性为解决癌症问题提供了一种新颖的方法。 这些研究人员比较了动物和人类自然发生的癌症——探索它们惊人的相似之处以及显着的差异。

目前，比较肿瘤学家正在招募宠物犬来解决阻碍治愈癌症的障碍。 他们考虑的问题包括寻找更好的治疗方法，确定哪种药物剂量效果最佳，识别引发癌症发展的环境因素，了解为什么有些人对恶性肿瘤具有抵抗力，以及弄清楚如何预防癌症。 比较肿瘤学家问道，为什么不将宠物犬的癌症负担从今天仅仅是一种悲伤的事情转变为一种国家资源，既可以帮助其他宠物，又可以帮助人类呢？

为什么要选择 Rover？

几十年来，科学家们一直在实验室比格犬身上测试新的抗癌药物的毒性，然后再在人体中研究这些化合物。 比较肿瘤学家有充分的理由认为，患有自然发生的癌症的宠物犬同样可以成为测试有希望的治疗方法所产生的抗肿瘤效果的良好模型。

其中一个原因与人体试验的进行方式有关。 由于需要确保实验疗法的潜在益处超过风险，研究人员最终评估药物时，成功率被大大降低； 他们试图用其他药物治疗失败的、体积庞大、晚期的癌症。 相比之下，比较肿瘤学家可以针对早期癌症测试新的治疗理念——像最终在人类身上使用那样施用药物。 当实验药物被证明对宠物有帮助时，研究人员在选择最有可能帮助人类患者的疗法方面就占据了优势。 因此，比较肿瘤学家乐观地认为，他们在犬类中的发现将比啮齿动物研究更具预测性，并将有助于迅速确定哪些药物应该（和不应该）在大型人体试验中进行测试。

宠物犬可以揭示许多关于人类癌症的信息，部分原因是这些动物倾向于患上与人类相同的恶性肿瘤类型。 例子比比皆是。 影响犬类的最常被诊断出的淋巴瘤形式模仿了人类的中高等级 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。 骨肉瘤，大型和巨型犬最常见的骨癌，在其骨骼位置、侵袭性和分子变化方面与青少年的骨肉瘤非常相似。 在显微镜下，来自患有骨肉瘤的青少年的癌细胞与金毛寻回犬的骨癌细胞无法区分。 膀胱癌、黑色素瘤和口腔癌是困扰狗和主人的其他例子。

在另一种相似之处中，青春期前绝育的雌性犬比未绝育的雌性犬更不容易患乳腺癌，这与切除卵巢、月经初潮较晚或更年期较早的女性患乳腺癌的风险降低非常相似。 但是生物学充满了权衡，研究人员现在认识到，似乎可以保护妇女和犬类免受乳腺癌侵害的生物学因素可能会以加速衰老和缩短寿命为代价。

犬类癌症在另一个属性上也模仿了人类癌症——转移，即癌细胞经常危及生命地扩散到全身远处部位。 解开肿瘤细胞如何转移到特定器官的谜团是首要研究重点。 当某些类型的癌症扩散到远处器官时，它们往往优先扩散到某些组织而不是其他组织，原因尚不完全清楚。 由于转移是癌症死亡的主要原因，研究人员非常希望更好地了解其控制机制。 对患有前列腺癌或乳腺癌的宠物犬的研究可能在这方面特别有用，因为这些肿瘤经常像在人类中一样在犬类中扩散——扩散到骨骼。

科学家们也有更深层次的理论依据，认为宠物犬是人类癌症的合理模型。 进化生物学家指出，狗和人类的构造都像 Indy 赛车，成功的繁殖是终点线。 我们的设计是为了赢得比赛，但之后我们崩溃的速度并不重要。 这种设计使我们无法抵抗或修复体内积累的遗传损伤。 最终，这种损伤会使细胞发生错乱，从而导致癌症。 在遥远的过去，我们人类的祖先通常活不到患上与年龄相关的癌症的年龄。 但是卫生和医学的进步使得长寿和老年癌症变得普遍。 我们的宠物的情况也大致如此。 宠物犬，我们小心地保护它们免受捕食和疾病的侵害，比它们的野生祖先活得更长，因此在晚年更容易患上癌症。 因此，当谈到终生患癌症的高风险时，宠物和人类的情况非常相似。

除了患上与人类相似的癌症外，宠物犬在其他方面也是有价值的信息提供者。 与人类相比，它们的寿命较短，因此科学家可以更快地确定新的预防策略或疗法是否有可能提高人类的生存率。 最后，尽管今天的兽医在治疗癌症方面比过去装备得更好，但针对最具侵袭性的犬类肿瘤的标准治疗方法仍然无效。 正因为如此，狗主人通常渴望让他们的动物参加临床试验，这可以挽救他们宠物的生命——并可能提供必要的证据，将有希望的疗法推进到人体临床试验。

推进癌症治疗

目前已经开展或开始了各种以宠物犬为特色的癌症治疗研究。 一些最早的工作集中在挽救患有骨癌的青少年的肢体。 三十年前，年轻人被诊断出患有骨肉瘤意味着截肢患肢，无效或没有化疗（将药物注入血液以攻击身体任何部位的肿瘤），几乎肯定会死亡。 今天，可以通过切除患病的骨组织并用骨移植和金属植入物替换它来避免截肢肢体——这个过程部分由 Stephen Withrow 和他在科罗拉多州立大学的同事在宠物犬身上完善。 Withrow 的团队率先进行了技术进步，降低了并发症的可能性，例如将骨水泥放置在骨移植的髓腔中。 研究人员还表明，直接注入动脉的术前化疗可以将无法手术的肿瘤转变为可手术的肿瘤。 该小组的工作被认为显着提高了今天可以治愈骨肉瘤的青少年百分比。

虽然肿瘤的局部影响通常可以通过手术或放射疗法控制，但转移更难以对抗。 为此，需要药物治疗。 正在开发中的新化合物旨在破坏调节转移性肿瘤沉积物生存和增殖以及它们对抗癌药物敏感性的关键细胞事件。 例如，研究人员正在测试抑制新血管形成的实验性药物，新血管会促进肿瘤生长和转移。 在人和犬类中并行进行的早期试验可以更深入地了解抗癌机制，并有助于确定这些药物最有效的临床环境。

癌症研究人员也在将注意力转向更熟悉的药物类型，包括非甾体抗炎药 (NSAIDs)，这是一类包含布洛芬的化合物。 某些 NSAIDs 对多种犬类肿瘤表现出显着的抗肿瘤活性。 例如，在对患有膀胱癌的宠物犬的研究中，NSAID 吡罗昔康显示出如此令人印象深刻的抗肿瘤活性，以至于结果为其他 NSAIDs（例如，环氧合酶-2 抑制剂塞来昔布）的人体临床试验铺平了道路，这些 NSAIDs 可以增强传统化疗药物的效果。

研究人员已经使用宠物犬研究了细胞因子（一种小型免疫系统分子）白细胞介素-2 (IL-2) 的鼻内递送，以治疗自然发生的肺癌。 这些实验的积极结果导致了吸入 IL-2 在患有肺转移的人类患者中的可行性试验，进一步导致了另一种免疫细胞因子，粒细胞集落刺激因子的试验。 研究人员正在努力优化物种特异性免疫分析和试剂，以便犬类可以作为急需的模型来推进人类癌症患者的其他免疫肿瘤学应用。 来自犬类的数据将回答一些阻碍人类癌症免疫治疗领域的核心问题，例如谁可能获得长期益处，以及哪些患者最容易出现不良反应。

研究人员还在寻找癌细胞内的驱动基因突变，这些突变使患者的肿瘤具有潜在的致命性和难以治疗性。 对人类癌症的研究表明，相同的险恶突变可能在不同类型的癌症中起作用。 这正在导致癌症类别的重新洗牌，这超出了基于器官来源的癌症的传统分类。 这种方法帮助比较肿瘤学家在犬类膀胱癌中发现了一种名为 BRAF 的基因中的激活突变，该突变与在危及生命的人类黑色素瘤以及肺癌、甲状腺癌和结肠癌中发现的突变相同。 这种新思路正在为精准医学方法铺平道路——开发针对突变的疗法，这些疗法可能有效地抑制在身体许多不同组织中发生的癌症。

宠物犬正在帮助克服的另一个挑战是确定肿瘤扩散的程度，称为临床分期。 准确的分期对于设计治疗方案至关重要，这些方案将最大限度地使患者受益，同时最大限度地减少暴露于在给定疾病阶段不太可能有所帮助的严酷治疗。 例如，通过准确识别和随后手术切除肺转移瘤，可以提高青少年骨肉瘤的生存几率。

医生通常使用非侵入性成像技术（例如计算机断层扫描）来确定此类转移瘤的存在和程度。 为了评估这种扫描的准确性，我们中的一位（Waters）与印第安纳大学医学院的研究人员一起收集了患有转移性骨癌的宠物犬的肺部 CT 图像，然后在尸检时检查组织，以验证扫描中被解释为“肿瘤”的部位是否真的是肿瘤，而不是错误。 结果表明，最先进的 CT 成像——与青少年骨癌临床分期中使用的类型相同——显着低估了肺部内的癌症沉积物数量。 通过揭示现有和实验技术的有限准确性，宠物犬正在帮助优化下一代技术，以改进癌症检测。

瞄准癌症预防

但是癌症研究人员的目标不仅仅是改进检测和更好的治疗； 他们还希望预防疾病。 与治疗相比，预防是癌症研究界相对较新的概念。 心脏病专家长期以来所知道的——通过预防心脏病可以挽救数百万人的生命——正在癌症领域获得越来越多的关注。 尽管“化学预防”一词在近 40 年前就被创造出来，指的是施用化合物来预防癌症，但科学家们直到 2002 年 10 月才在全国范围内聚集在一起讨论癌症预防的前沿知识。

今天，随着研究人员正在检查各种潜在的癌症保护剂，步伐正在加快。 但是，找到有希望的药物的合适剂量一直具有挑战性。 事实上，未能做到这一点对一些早期的人体预防试验来说是灾难性的。 例如，在两项大型肺癌预防试验中，与安慰剂治疗的对照组受试者相比，接受高剂量抗氧化营养素 β-胡萝卜素的人群肺癌发病率意外增加。

犬类研究可以加速癌症预防的进展吗？ 犬类研究已经帮助确定了抗氧化剂——微量矿物质硒——的剂量，该剂量最大限度地减少了衰老前列腺内引起癌症的遗传损伤。 来自犬类的消息是：当谈到服用膳食补充剂（如硒）以降低癌症风险时，好东西越多不一定越好。 服用中等剂量的老年犬的前列腺 DNA 损伤少于服用较低或较高剂量的犬。 比较肿瘤学家认为，在启动大规模人体预防试验之前进行的犬类研究可以简化寻找最有效剂量的癌症预防剂的过程，使肿瘤学家能够向癌症敌人投掷一颗精准的“手榴弹”。

宠物犬可以通过另一种方式帮助预防人类癌症。 多年来，研究实验室中的犬类促进了对高剂量致癌化学物质的急性和长期影响的理解。 但是宠物犬，仅仅通过它们的日常生活，就可以充当哨兵——如果你愿意，可以充当看门狗——来识别我们家中和后院中低剂量致癌的物质。 如果某种东西会导致癌症，那么这种疾病会在宠物身上显现出来，它们的寿命较短，远早于人类。

以石棉为例。 大多数人类间皮瘤（一种胸腔和腹腔内壁组织的恶性肿瘤）病例源于石棉暴露。 症状可能在致癌暴露后长达 30 年才出现。 研究人员现在已经证实，宠物犬的间皮瘤也主要与接触石棉有关，最有可能通过靠近通过爱好或工作接触到石棉的主人。 但是在犬类中，暴露和诊断之间的时间相对较短——不到八年。 因此，犬类中癌症的出现可以提醒人们寻找并清除任何剩余的石棉来源。 此外，对暴露人群进行更密切的监测可能导致间皮瘤的早期诊断，并使这些癌症可治愈。

为什么比尔叔叔没有得癌症

由于宠物犬的癌症非常普遍，这些动物可能能够帮助解决一个古老的谜团。 几乎每个人都有一个比尔叔叔，他每天抽两包烟，但从未得过肺癌。 那么哪些因素决定了癌症抵抗力呢？ 找出答案的一种方法是找到对癌症具有抵抗力的人群并仔细研究他们——他们的遗传、饮食和生活方式。

已经找到了这样一个人群——百岁老人。 事实证明，大多数活到 100 岁的人死于癌症以外的疾病。 但是，几乎不可能从一位 102 岁的老妇人那里收集到关于她十几岁或 40 多岁时的饮食习惯和身体活动的可靠信息。 因此，沃特斯问了一个简单的问题：这种最长寿老年人的癌症抵抗力现象是否在宠物犬身上也存在？ 答案是肯定的。 现在，通过采访非常年老的宠物犬的主人，比较肿瘤学家可以构建“百岁”犬的准确终生病史。 将这种前景与从非常年老的犬类以及它们的几代后代身上采集生物样本（例如用于基因分析和器官功能测试的血液）的能力相结合，您就拥有了一个独特的实地实验室，用于探索癌症抵抗力的遗传和环境决定因素。

癌症抵抗力之谜也可以通过另一种方式来解决——通过检查犬类和人类之间癌症易感性的差异。 在人类中，肥胖和富含动物脂肪的饮食已知会增加患结肠癌的风险。 相比之下，犬类的结直肠癌并不常见，即使许多宠物犬肥胖并食用高脂肪饮食。 科学家们现在正在考虑将犬类用作结肠癌的“阴性模型”，以期找出能够赋予生活方式强烈倾向于结肠癌发展的人群癌症抵抗力的因素。

不断增长的努力

从历史上看，比较肿瘤学研究一直在大学附属医院和兽医肿瘤学家接受培训的实验室中进行。 但是其他组织已经开始认识到这种研究有可能转化为更好的人类护理，这些机构现在正积极参与比较肿瘤学研究。

Gerald P. Murphy 癌症基金会于 2001 年开始启动，旨在加速发现改进的方法，以预防和治疗影响人类和宠物的列腺癌和骨癌。 为了更好地理解癌症与衰老之间的联系，该基金会的卓越长寿研究中心开发了一个包含 380 多只犬类百岁老人的数据库，重点是揭示表征这些最长寿犬类的癌症抵抗机制。 美国国家癌症研究所于 2003 年启动了比较肿瘤学项目，该项目设计了涉及患有自然发生的癌症的犬类的癌症治疗试验。

这项努力仍在继续增长。 自 2013 年以来，辉瑞-犬类比较肿瘤学和基因组学联盟生物样本库已为研究界提供了从 2000 多只被诊断出患有癌症的宠物犬身上收集的临床样本。 最近，美国国家癌症研究所比较脑肿瘤联盟成立，以便患有自然发生的脑肿瘤的宠物犬可以严格追求与人类脑癌相关的关键问题的答案，这些问题尚未通过啮齿动物研究或人体研究得到充分解决。

在其他工作中，一项针对 3000 多只宠物犬的纵向观察性研究——金毛寻回犬终生研究——已经启动，以确定影响癌症风险和其他健康结果的遗传和环境因素。 这项为期十年的队列项目，得到了美国各地兽医的协助，于 2015 年完成了招募。 需要更深入地了解癌症内的突变，这些突变可以作为药物的靶点，这促成了几项大规模的人类癌症研究。 这种需求也激发了犬类癌症基因组计划。 犬类项目由动物癌症基金会于 2017 年 12 月启动，将绘制犬类癌症的突变图谱，并将这些基因组数据置于公共领域，目的是加速抗癌药物的发现，这将使宠物和人类都受益。

当然，使用动物来模仿人类癌症存在固有的局限性——无论您谈论的是啮齿动物、犬类还是其他物种。 不存在单一的、理想的癌症动物模型。 最好的科学是通过提出精确的问题，然后使用最有可能产生有意义答案的研究工具来完成的。 有时，在癌症研究中遵循这一规则意味着求助于犬类来追踪难以获得的知识。

人和宠物的癌症之间有趣的相似之处——曾经只是好奇心——现在正被系统地应用，以将癌症从杀手转变为可存活的烦恼。 比较肿瘤学家并没有在动物身上诱发癌症，而是在富有同情心地治疗患有与人类和人类最好的朋友自然发生的相同类型的致命癌症的宠物犬。 他们正在让我们的犬类伙伴走上追踪杀手的道路，这种方式可以拯救宠物和人类。

高风险犬种

此处显示的犬种所代表的犬类尤其容易患上也会影响人类的癌症。 这些恶性肿瘤在显微镜下看起来像人类的形式，并且作用方式也相似。 这种相似性意味着犬类对实验药物的反应应该可以很好地指示这些化合物在人体中的作用方式。 此外，对增加特定犬种对特定癌症易感性的基因的研究有望帮助确定人类的易感基因。

转移瘤的骨骼分布是犬类和人类癌症的另一个相似之处。 在犬类中，病变显示出与人类相同的“肘部以上，膝盖以上”模式。 深入了解为什么这种模式发生在犬类身上可能有助于解释人类的分布，并可能为干预提出新的想法。（数字表示在一项研究中在每个部位发现的转移瘤数量。）

理想的动物模型：一个无效的概念

一些专家认为，寻找癌症疗法的进展令人沮丧地缓慢，原因是现有的人类癌症动物模型不足。 但也许问题不在于动物本身，而在于它们的使用方式以及我们强迫它们告诉我们什么。

字典将模型定义为“模仿”。 因此，根据定义，癌症的动物模型与患上癌症的人不同。 啮齿动物模型通常是通过制造“速发性癌症”来产生的——也就是说，通过给动物注射肿瘤细胞或用高于任何人类可能遇到的致癌物剂量轰击它们。 以这种方式产生的癌症是否会准确地概括一个复杂的过程是值得怀疑的，这个复杂的过程通常需要 20 到 30 多年的时间才能在人体中发展。 自然发生的动物肿瘤，例如影响宠物犬的肿瘤，提供了以一种不太人为的方式研究这种复杂性的机会。

但是，没有一种动物模型能够回答与预防或治疗特定类型人类癌症相关的所有重要问题。 研究人员最好将注意力转向仔细设计具体问题，并让问题驱动模型系统的选择。 对于某些问题，细胞培养或啮齿动物研究将是合适的。 为了回答其他问题，研究人员将不得不求助于研究人类。 从这个意义上说，人体临床试验是一种动物模型研究形式——特定人群被用来代表整个人群。——D.J.W.

癌症抵抗力：来自最长寿者的教训

大多数人类和犬类癌症的风险随着年龄的增长而急剧增加。 这种模式导致人们相信癌症仅仅是与时间相关的遗传损伤积累的结果。 但是对活到 100 岁的人（百岁老人）的研究揭示了一个有趣的悖论：我们当中最长寿的人比 70 多岁或 80 多岁去世的人更不可能死于癌症。 最长寿的宠物犬是否也具有类似的癌症死亡率抵抗力？

为了回答这个问题，我的同事和我咨询了宠物主人和兽医，以构建北美大型罗威纳犬群体的终生病史。 我们发现，在成年期，两年内死于癌症的可能性随着年龄的增长而上升，直到犬类达到约 10 岁，但之后下降。 此外，异常年老的犬（13 岁以上）比通常长寿的犬更不可能死于癌症，即使死于其他原因的风险持续上升。

这些发现提出了令人兴奋的可能性，即比较最长寿的犬类与通常长寿的犬类的研究可能会揭示调节癌症抵抗力的基因。 负责犬类癌症抵抗力和异常长寿的基因变异（所谓的多态性）随后可以进行评估，以查看它们是否也在最长寿的人类中过度代表。 如果是这样，科学家可以尝试了解这些基因调节的分子相互作用如何改变组织水平的癌症易感性。

目前，人类百岁老人的癌症抵抗力的确切性质尚不明确。 目前正在进行最长寿犬类的详细尸检研究，以探索这个问题。 这些研究应确定癌症抵抗力是否反映了对引起癌症的生物学事件的完全抑制——例如，通过增加 DNA 损伤的修复——或者肿瘤是否实际上会发生，但属于非危及生命的类型。 通过更好地了解最长寿者的癌症抵抗力的遗传和病理学基础，科学家将能够更好地开发实用的干预措施，以降低一个人的癌症风险。——D.J.W.