编者按：摘自凯瑟琳·布顿所著的《大喊无济于事：为什么我和其他 5000 万美国人听不见你》，由 Sarah Crichton Books 出版，Farrar、Straus and Giroux, LLC. 的一个印记。版权所有 © 2013 凯瑟琳·布顿。保留所有权利。
“你永远不会失聪，”霍夫曼医生多年前对我说。当时，我以为他的意思是我的听力永远不会完全丧失。但现在我知道，当我的耳朵不再起作用时，技术将会接管。通过人工耳蜗植入，即使我的耳朵停止工作，我仍然可以继续听到声音。
研究预示着，我所患的那种听力损失有一天可能会被逆转，使耳朵恢复到接近原始的完好状态。可能不会很快，也不会为我，但大多数研究人员认为，在十年内，他们可能会拥有最终使医生能够阻止感觉神经性听力损失（包括与年龄相关的听力损失）进展的工具。将这些工具付诸实践需要更长的时间。（对于那些听力损失具有遗传基础的人来说，基因疗法可能会更快出现，可能在未来十年内。）对于毛细胞再生（对于更大一部分因噪音、耳毒素或年龄而导致感觉神经性听力损失的人）的最佳猜测范围在 20 年到 50 年之间。
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直到最近，科学家们都专注于开发能够替代正常听力的设备：助听器和人工耳蜗。制药行业通常很快就会抓住机会将与年龄相关的慢性疾病（眼睛干涩和皱纹、睡眠困难、性功能下降、膀胱控制、记忆力减退）医疗化，但在预防或治愈与年龄相关的听力损失方面，并没有给予太多关注。目前还没有 FDA 批准的用于治疗听力损失的药物。仅凭人口统计数据就表明他们错过了一个巨大的机会。
2011 年 10 月，听力健康基金会（原聋人研究基金会）在纽约举行了一次研讨会，以启动其名为“听力恢复项目”的新活动，这是一项雄心勃勃的计划，当时已招募了来自美国 10 个主要听力与损失研究中心的 14 名研究人员。该联盟将分享研究结果，目标是在未来十年内开发出治疗听力损失的生物疗法。听力恢复项目以 5000 万美元（或每年 500 万美元）的筹款目标，将解决听力损失问题，目标是治愈它，而不是治疗它。
目前的资金相对较少，但希望该基金会未来几年能够筹集更多资金。目前，联盟成员可能从听力健康基金会获得实验室年度预算的 5% 到 20% 左右。但该合资企业的合作性质是非同寻常的。（存在一个类似的联盟，用于研究髓磷脂疾病——多发性硬化症以及遗传性神经退行性疾病的一个因素。）在其之前的名称聋人研究基金会下，资金仅限于对研究人员的早期职业支持。他们现在增加了听力恢复项目。
这次研讨会的主题为“细胞再生的希望”，汇集了听力损失领域的顶尖研究人员。乔治·A·盖茨医学博士，听力恢复项目的科学主任，主持了该项目。演讲者包括纽约耳科主任苏亚娜·钱德拉塞卡医学博士，她从临床角度讨论了听力损失研究的现状。来自华盛顿大学的埃德·鲁贝尔讨论了毛细胞再生研究的历史以及他目前通过药物应用再生毛细胞的工作。斯特凡·海勒讨论了他的实验室在 2010 年 5 月宣布的首次在实验室环境中通过干细胞移植成功生成哺乳动物（小鼠）毛细胞的尝试。来自贝勒大学的安迪·格罗夫斯讨论了人类毛细胞再生仍然存在的许多障碍。目前在哈佛大学研究军人噪音引起的听力损失的道格拉斯·科坦奇未能出席。
人类有 30,000 个耳蜗和前庭毛细胞。相比之下，人类视网膜有 1.2 亿个感光细胞。这 30,000 个毛细胞排列成四行，并受到耳蜗硬壳的保护，决定了您的听力好坏。如果您失去外侧细胞，您会遭受高达 60 分贝的听力损失。这种程度的听力损失通常可以通过助听器来矫正。如果您失去内侧细胞，您可能会完全失聪。内侧细胞受损越多，损失程度就越大。沙龙·库贾瓦在 2011 年 HLAA 会议上发言时，将受损的细胞描述为平躺着，就像暴风雨过后的麦田。斯特凡·海勒对严重损伤的描述更加生动。他说，扁平的细胞可能会“随后导致柯蒂氏隧道的崩溃，最终形成一个结构，其特征往往是无组织的、不显眼的细胞堆”。
围绕着内侧和外侧毛细胞的是所谓的支持细胞，它们有各种各样：戴特氏细胞、克劳狄氏细胞、汉森氏细胞、内柱细胞和外柱细胞。支持细胞是神奇的细胞，它们在小鸡和鱼的受损内耳中引发再生。它们也是人类有一天可能会发生再生的地方。
有限数量的毛细胞，以及它们的脆弱性和难以接近性，阻碍了研究。在 2010 年的《细胞》论文中，斯特凡·海勒指出，“内耳是我们的最后一种感觉的庇护所，其分子基础尚不清楚。”人们对内耳结构的了解甚少，以至于正如盖茨医生所说，“我们在临床上很难知道有多少[损失]是外侧的，有多少是内侧的。这就是我们使用术语感觉神经性的原因。”
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华盛顿大学网站上埃德·鲁贝尔的照片显示一位秃顶的中年男子，手肘放在桌子上，旁边有两只黄色的小鸡。这张异想天开的照片掩盖了令人印象深刻的学术简历：弗吉尼亚·梅里尔·布洛德尔听力科学教授；耳鼻喉科——头颈外科教授；生理学和生物物理学教授；心理学兼职教授。盖茨医生称他为毛细胞再生之父。
鲁贝尔和他在弗吉尼亚·布洛德尔听力研究中心的同事看到了四种适合药物治疗的临床情况。第一种是逆转突发性感觉神经性听力损失。第二种是预防耳毒性和/或噪音相关的听力损失。第三种是延缓听力损失的进展，尤其是与年龄相关的听力损失。第四种是恢复失去的听力。
直到 1985 年，人们还认为一旦毛细胞被破坏，没有任何动物可以再生毛细胞。当时在弗吉尼亚大学的鲁贝尔无意中发现，有些动物可以再生毛细胞。他研究的目的是确定耳毒性药物需要多长时间才能破坏毛细胞。他和他的实验室伙伴选择了小鸡作为他们的动物模型。小鸡的内耳很容易接近，而且它们的耳朵在许多方面都类似于人类的内耳。
鲁贝尔给小鸡注射了破坏毛细胞的氨基糖苷类药物（一类已知具有耳毒性的抗生素），然后安排了实验室的新人，正如鲁贝尔在会议上的演讲中所说，一位名叫劳尔·克鲁兹的住院医师，在一定天数后处死小鸡，并研究毛细胞的退化程度。八天后，克鲁兹发现小鸡如预期的那样损失了许多细胞。但是，当他研究从二十二天处死的小鸡身上取下的载玻片时，显示的不是更多的死细胞，而是更少的死细胞。在以前有死细胞的地方，现在有健康的细胞。“劳尔，你一定是把动物搞混了，回去再做一遍，”鲁贝尔回忆说，并笑着补充说，“因为他只是一个住院医师，他不知道自己在做什么。”
克鲁兹再次带来了类似的数据。这一次，鲁贝尔告诉他更改他的计数标准。即便如此，再生的细胞仍然存在。“好吧，也许我最好在显微镜下看看，”鲁贝尔说。当然，克鲁兹是对的。但是没有人了解其中的机制。“这里发生了什么？”他们问自己。
大约在同一时间，当时在宾夕法尼亚大学担任博士后研究员的道格·科坦奇在小鸡受到强烈噪音照射后也看到了相同的结果。鲁贝尔和科坦奇在不同的科学期刊上发表了单独的论文，但继续保持联系，并很快合作在著名的《科学》杂志上发表了两篇论文，正如鲁贝尔所说，表明这些确实是“由于新的细胞分裂和内耳中新的细胞的产生”而产生的全新毛细胞。这是一项令人震惊的科学发展。“哇，我们有了一个新领域。”
下一步是弄清楚鸡是如何做到的。通过研究小鸡和其他鸟类的耳蜗，鲁贝尔和其他人最终发现（历时 18 年！）鸟类的毛细胞确实会再生。在同一时期，他们发现了许多其他与这种非凡能力相关的重要的分子和功能细节。他展示了一些幻灯片。第一张幻灯片显示了动物暴露于噪音后不久毛细胞的状况：“看起来太糟糕了。所有这些毛细胞都在起泡并被丢弃。”然而，五天后，他们可以看到“幼细胞”正在萌芽，其中一些细胞顶部有独特的毛发，或称微绒毛。然后，几天后，一台高倍扫描电子显微镜显示，所有的毛细胞都恢复了。不是完美无缺，有一些小的异常，但功能完全正常。
有趣的是，鲁贝尔继续说道，他们发现无论鸟的年龄大小，都会发生这种情况。鲁贝尔的前学生布伦达·赖尔斯有一群老年鹌鹑，他们发现，“再生细胞的效果和幼鸡一样好，”鲁贝尔说。不仅在耳蜗中，而且在前庭上皮中（对平衡很重要）也会产生新的细胞。而且，也许最重要的是，新的细胞与大脑进行了适当的连接。“新细胞恢复了接近正常的听力和完全正常的前庭反射。它们恢复了复杂发声的感知和产生。鸟类失去听力时会失去歌声，但当它们恢复听力时会重新获得歌声。”
2001年，鲁贝尔与同样在华盛顿大学的戴维·雷布尔合作，后者正在使用斑马鱼（一种流行的观赏鱼）研究神经系统的发育。十一年后，这两个实验室仍在合作研究如何预防和治愈听力损失，以及毛细胞再生。
事实证明，与鸟类相比，斑马鱼是研究听力损失预防和再生某些方面更好的动物模型。除了内耳中的毛细胞外，像鱼这样的水生脊椎动物在身体外部也有毛细胞，位于被称为侧线的结构中。侧线用于检测水流变化，其细胞在生理学上与人类内耳细胞非常相似。在电子显微镜水平下，细胞内结构也相似。事实证明，鱼类和爬行动物（如鸟类）可以再生毛细胞，青蛙和其他动物也是如此。“那么为什么我们不能呢？”鲁贝尔问道。
鲁贝尔/雷布尔团队对斑马鱼幼虫进行了耳毒性筛选，再次使用了氨基糖苷类抗生素。他们测试了药物和类药物化合物，以找到抑制鱼体内毛细胞死亡的物质。这项工作可能会导致开发保护性混合物，以在接触抗生素或耳毒性化疗药物之前保护毛细胞。这些混合物也可能在人类遭受包括噪声暴露在内的耳毒性损害后给予使用。
到目前为止，在哺乳动物（更不用说人类）身上的测试仍处于初步阶段。每个人的耳蜗只有15,000个毛细胞（另外15,000个在平衡系统中），而且在活人身上是不可及的。这些毛细胞通常会随着年龄的增长而减少，尽管并非总是如此。“有些动物和一些人类似乎对噪音和药物有抵抗力，有些人直到老年听力都非常好，”鲁贝尔说。“是什么赋予了这种保护？有些人是否天生就有‘坚韧’的耳朵，而另一些人则有‘脆弱’的耳朵？如果是这样，那么造成这种差异的基因是什么？我们能利用它们来保护听力吗？”通过在斑马鱼中进行基因筛选，有可能找到这些基因，然后找到将“脆弱的耳朵”变成“坚韧的耳朵”的细胞途径。
2012年3月，我在弗吉尼亚·梅里尔·布洛德尔中心会见了鲁贝尔和一群年轻的研究人员。鲁贝尔是一位富有魅力的领导者，但他坚持将这些研究人员视为独立的科学家，而不是他实验室的一部分，他们有自己的美国国立卫生研究院的资助，其中一些人有自己的听力恢复项目。戴维·雷布尔当时不在城里。雷布尔、詹妮弗·斯通和伊丽莎白·奥斯特勒互相合作，并与鲁贝尔合作开展不同的项目。但是，鲁贝尔说：“在某种程度上启动了毛细胞再生领域后，我感到很自在地退出这个领域，去做其他事情。”
詹妮弗·斯通是一位细胞生物学家和神经解剖学家，主要研究鸟类毛细胞再生。大约五六年前，她开始与小鼠合作，与包括鲁贝尔和细胞生物学家伊丽莎白·奥斯特勒以及临床科学家医学博士/博士克利福德·休姆在内的其他几位参与者合作。斯通领导了一项最近的研究，该研究发现，在成年小鼠的几乎所有前庭毛细胞被杀死后，16%的毛细胞会自发恢复。
“这是一个新发现，”斯通说。“这并不完全令人惊讶，但我认为我们已经非常明确地证明了这一点。”由于自发再生只发生在某些前庭区域，这有助于研究人员缩小研究范围。通过比较该区域的组织与其他区域的组织，他们可以了解是什么因素允许在一个地方再生，而在另一个地方不能再生。斯通说，一旦我们了解是什么让这些区域的组织产生新的毛细胞，我们就可以确定需要什么来“释放刹车”，正如她所说的那样。
p27基因是调节细胞分裂并有助于预防癌症的分子之一。为了使这些毛细胞分裂，需要关闭p27基因。或者，她补充说，“可能我们需要踩下油门：添加一些东西来促进分裂。可能我们需要同时踩下刹车和踩下油门才能在哺乳动物中启动这个过程。”
朱利安·西蒙是一位化学家，一位药理学博士，当西雅图癌症治疗联盟（弗雷德·哈钦森癌症研究中心和华盛顿大学的患者部门）的临床医生抱怨某些化疗药物（其中顺铂最为突出）的耳毒性时，他开始对癌症治疗药物的毒性产生兴趣。西蒙说，接受顺铂治疗肺癌的患者中，有30%到40%的人会遭受严重且永久性的听力损失。（鲁贝尔告诉我，一些报告显示，这一比例甚至更高，高达80%。）西蒙的方法是使用小分子来“扰乱”生物系统。“我们知道我们希望细胞做什么，在这种情况下，我们希望让原本会死亡的细胞存活下来。”由于感觉毛细胞死亡的整个过程——“恕我直言”（指的是他的研究同事）——“知之甚少，通过了解我们如何保护这些细胞免于死亡，也许我们也可以了解细胞死亡的方式。它们为什么会死亡。”
克利福德·休姆和亨利·欧是临床医生。欧是西雅图儿童医院的儿科耳鼻喉科医生。他们都将时间分配在临床工作和研究之间。正如欧所说，“我帮助家庭了解听力损失，试图诊断孩子听力损失的原因。我试图弄清楚一般听力损失的病因——无论是后天发生的还是先天性的。”
该团队的方法是多学科的，不仅包括研究科学家和临床医生，还包括心理学家、遗传咨询师、听力学家和特殊教育专家。在成人听力损失方面，他们还在研究处方药在与年龄相关的听力损失中的作用。许多药物是救命的，但有时可能会有毒性较小的替代品。
华盛顿大学的研究小组开始就如何建议接受植入的幼儿的父母进行热烈的讨论。孩子应该双耳都植入吗？人工耳蜗会导致可能会产生新毛细胞的支持细胞被破坏。因此，父母是否应该“保留”一只耳朵，希望细胞再生技术最终能使孩子从那只耳朵正常听到声音？亨利·欧说，父母经常问他关于第二次植入的问题。“有时他们会问，‘你认为这种情况有希望得到修复吗？’我说，‘是的。’但与此同时，如果我不认为有希望，我就不应该研究它。我是个被问到会感到矛盾的人。”
西蒙补充说：“父母不希望他们的孩子在十八岁时发现有更好的治疗方法。”他引用了大量证据，表明孩子们越早植入，而且是双侧植入，在学校的表现就越好。鲁贝尔同意早期干预至关重要的基本前提，并且儿童人工耳蜗植入已成为一种重要的治疗选择，但对总是进行双侧人工耳蜗植入手术的价值表示怀疑。他特别提到一项研究，他说，“关于这项工作鲜为人知的事实是，它只包括了单侧植入使用者中表现最好的20%。”另一项研究发现结果不同。“所以我认为这仍然悬而未决，”鲁贝尔说。
我们目前还没有足够的信息来了解植入物在语言和语音理解的关键学习时期产生的影响。但是，正如珍妮·斯通所说，关于再生毛细胞也可以问同样的问题。“我认为，最大的问题是，”她说，“我们不知道再生毛细胞是否会比人工耳蜗带来更好的听力——对音乐、噪音、言语的欣赏。我认为，假设我们会在二十年内达到这个目标是一个巨大的飞跃。”
“那么五十年后呢？”鲁贝尔插话道。
“也许五十年后，”斯通回答道。
“我一直回到鸟类，”鲁贝尔说，“我们绝对知道鸟类可以恢复良好的听力。它们可以识别自己的歌曲，它们可以学习新歌曲，不仅是言语，还有歌曲识别！”
“他喜欢鸟类，”珍妮·斯通说。“我不是想悲观。但这需要很长时间才能真正获得关于最佳修复方式的具体证据。”
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为什么哺乳动物在毛细胞再生方面表现得如此不足？鸟类和哺乳动物在3亿年前分道扬镳。鸟类与爬行动物有更近的共同祖先。安迪·格罗夫斯在听力恢复会议上说，鸟类的毛细胞“像马赛克一样散布在听力器官的整个表面”。相比之下，哺乳动物减少了毛细胞的数量，并专门化了周围支持细胞的功能。格罗夫斯解释说，支持细胞可以物理定位毛细胞，并为耳蜗提供结构完整性，使其对机械刺激敏感。
为什么会出现这种进化适应？格罗夫斯推测，哺乳动物做出了权衡：在发展高频听力的过程中，它们的毛细胞变得更加专门化，并在此过程中失去了再生能力。尽管我们人类已经设计了许多给自己造成听力损失的方法（例如摇滚音乐会、iPod和重型机械），但少数几种自然发生的杀死毛细胞的情况之一是年老造成的磨损。（除非事实证明，即使这也是长期噪声暴露的结果。）
“从进化的角度来看，”格罗夫斯说，“这听起来有点残酷，但进化并不关心老年，只要你活得足够长，可以生孩子就行了。”一旦你的生育期结束，你的身体就完成了它的进化任务。因此，哺乳动物不会因为失去再生毛细胞的能力而遭受选择性劣势。
华盛顿大学的布鲁斯·坦普尔也赞同达尔文的观点。在过去的二三十年里，他一直在研究与听力损失相关的基因。“说实话，”他在一次采访中说，“我之所以对听觉系统真正感兴趣，是因为你不需要它。从遗传学家的角度来看，这简直太棒了。这个系统可以完全失灵，动物仍然可以存活。”他补充说，压力和激素对听力损失的影响是听觉系统对遗传学家如此有用的部分原因：“你可以识别基因、蛋白质，并通过研究蛋白质本身，找出是否有激素或对该蛋白质表达的影响。你可以找出是否有相互作用的蛋白质形成级联，连接不同的单个蛋白质和基因。而听觉系统真正酷的地方在于，我们可以做到这一切，而且仍然拥有一个可存活的动物。”
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安迪·格罗夫斯也在研究听力损失的遗传学。哺乳动物基因中，有一个功能是阻止细胞分裂（这对调节器官大小和预防癌症是必要的），即p27基因，珍妮·斯通在华盛顿大学小组会议上谈到了这个基因。弄清楚如何关闭该基因是研究人员面临的最大障碍之一。
在细胞培养皿中进行了大量工作并用显微镜观察后，格罗夫斯和他的同事尼尔·西格尔发现，当他们从新生儿耳蜗中分离出小鼠支持细胞时，这一操作触发了p27基因的关闭，并使支持细胞开始分裂。他们不知道为什么。与人类不同，小鼠出生时听不到声音。当它们开始听到声音时——大约在出生后两周——即使从耳蜗中分离出来，小鼠的支持细胞也顽固地拒绝分裂。格罗夫斯、西格尔和他们的同事现在正试图了解衰老的支持细胞发生了什么变化，导致它们无法分裂。
如何诱导支持细胞制造更多的毛细胞？大约二十年前，有人提出毛细胞和支持细胞并排参与了一场持续的对话，使用了一种被称为Notch信号通路的进化古老通信系统。毛细胞命令支持细胞不要分裂，并阻止它变成毛细胞。格罗夫斯解释说，由于哺乳动物的耳蜗进化到只有四排细胞，创造更多的细胞会破坏耳蜗的机械特性，可能使其无法正常工作。
Notch通路在调节p27基因活动中的作用是有争议的。格罗夫斯提到了艾米·基尔南的工作，她目前是罗切斯特大学的教员，她曾在缅因州巴港的杰克逊实验室担任汤姆·格里德利的博士后。她设法在基因上使小鼠的Notch信号通路失活。她的小鼠产生了额外的毛细胞，并在耳蜗中显示出一些早期的细胞分裂。另一位与格罗夫斯和西格尔合作的研究员安杰莉卡·多伊茨霍费尔也做了同样的事情，她使用了药物来阻断Notch信号通路。当他们阻断新生小鼠的信号传导时，他们看到毛细胞增加了50%，而支持细胞减少了。格罗夫斯警告说，这些发现是初步的，Notch通路的作用仍在研究中。
在此基础上，格罗夫斯和同事在年长的小鼠中重复了他们的Notch阻断实验。到小鼠三日龄时，毛细胞的增加已降至30%。在六日龄小鼠中，不再产生新的毛细胞。虽然将此时间表推断到人类身上是很棘手的，但目前的数据表明，人类耳蜗在胎儿五到六个月大时可能不再对Notch抑制剂产生反应。
“这就是结论，”格罗夫斯总结道。“我们的挑战——如果你想设定一个十年挑战——就是要了解这些障碍，然后设计出消除这些障碍的方法，并最终将这些方法应用于临床。”一个人类居住的临床环境。正如格罗夫斯在演讲开始时所说，“我们不是来治疗鸟类的听力损失的。”
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斯特凡·海勒和他的同事们正在采取不同的方法来再生毛细胞。他们试图通过模拟自然发生的导致内耳形成的发生过程，使干细胞——可以发育成各种特化细胞的未分化细胞——转化为毛细胞。他们在培养皿和实验室环境中进行这项工作，这使他们能够了解很多关于这个过程的信息，例如从头开始制造感觉毛细胞到底需要什么。
2012年3月，我参观了海勒在帕洛阿尔托斯坦福大学的实验室。当我寻找他的办公室时，我们实际上碰面了。海勒非常聪明，但举止完全不张扬。他穿着一件印着咖啡杯的旧T恤（半满？半空？“绝对是半满，”他说），牛仔裤和运动鞋。我们在他的办公室里谈话，一个巨大的嗡嗡作响的鱼缸占据了大约六分之一的办公室。我问他是否有斑马鱼。他说没有，但斯坦福大学耳鼻喉科主任罗伯特·杰克勒博士告诉我，海勒饲养海葵是为了获得用于他研究的新型荧光色素。杰克勒博士是斯坦福大学成为世界上最重要的听力研究部门之一的幕后推手。
自从他的文章在《细胞》杂志上发表以来，已经过去了两年，文章的标题对非专业人士来说是典型的神秘：“来自胚胎和诱导多能干细胞的机械敏感毛细胞样细胞”。正如他向听力恢复听众解释的那样，他的实验室研究三种干细胞。第一种是胚胎干细胞，它来源于囊胚的内细胞团，一个早期胚胎。该实验室同时使用小鼠胚胎干细胞和人类胚胎干细胞。（2009年，奥巴马总统解除了对人类胚胎干细胞研究联邦资助的八年禁令，大大增加了研究人员可用的细胞数量。这些细胞主要来源于生育治疗后留下的人类胚胎。）海勒博士指出，科学家必须非常“有天赋”才能培养这些细胞，这些细胞涉及一个顶层有其他细胞的底层结构：如果任由它们生长，它们会过度生长所有东西。“这需要相当多的维护。这实际上是一项劳动密集型工作。”
第二种类型是2010年文章标题中提到的诱导多能干细胞（iPSC）。根据美国国立卫生研究院网站的说法，这些是“已被基因重编程为胚胎细胞样状态的成人细胞”。美国国立卫生研究院的定义接着说：“尚不清楚iPSC和胚胎干细胞在临床上是否存在显着差异。”海勒和他的实验室能够使用这两种干细胞在小鼠体内产生感觉毛细胞，这意义重大。此外，它们是“机械敏感的”意味着它们对机械刺激有反应，并且这些反应类似于未成熟毛细胞的反应。
第三种类型是体干细胞，是从特定器官（如人耳）中分离出的细胞。尽管这些细胞对反对使用胚胎干细胞的宗教保守派很有吸引力，但到目前为止，它们似乎不是一个可行的选择，因为正如海勒所说，“这些细胞非常罕见。”
胚胎干细胞和多能干细胞有一个不幸的共同特征：它们会产生肿瘤。海勒说他收到了许多患者发来的电子邮件，表示愿意成为人体试验的受试者。他在听力再生会议上向观众展示了一张给小鼠注射少量这些细胞的幻灯片：“一个月后，这只小鼠长出了一个巨大的肿瘤。”在它们被用于再生毛细胞之前，这些干细胞必须被制成无致瘤性。
体干细胞不会引起肿瘤，但它们数量不足。科学家们尚未能从耳朵中分离出足够的这些细胞来研究它们相对于更丰富但有问题的胚胎细胞和多能细胞的优势和劣势。诱导多能干细胞似乎是完美的折衷方案。这些细胞几乎可以从任何人的身体细胞中产生，海勒的实验室一直在研究来源于皮肤活检的体细胞，通常来自患有听力损失的人类患者的手臂。
“这项工作非常令人兴奋，”他告诉我。“用重编程因子处理活检中的细胞，它们可以将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPS细胞）。然后，他们可以在培养物中以与培养胚胎细胞非常相似的方式培养它们，但没有宗教或伦理上的争议。”
“我们基本上是从人类皮肤细胞制造毛细胞，”他说。“这些细胞不是来自耳朵，所以说这些是毛细胞是很难的。但它们确实具有毛细胞的所有特征。它们看起来像毛细胞，它们表达人们期望在毛细胞中发现的基因，而且它们是功能性的，而且，我们正接近可以产生人类毛细胞的程度。”然而，要使这种情况成为临床现实，还需要许多步骤，而且每个步骤都需要很长时间和大量资金。
正如小鼠胚胎只需要三周时间发育，而人类需要九个月一样，小鼠胚胎干细胞需要十八到二十天才能变成毛细胞。人类细胞需要四十天。海勒说，它们需要不断的监测和照料。“你不能只是关上培养箱，一周后再回来，并期望一切都好。你必须——每天——更换培养基。你必须观察细胞。你必须清理你不喜欢的区域。这有点像花园。你在培育一种非常珍贵的植物。”iPS细胞必须繁殖大约三十代才能用于实验，这意味着从患者身上成功培养这些细胞需要大约150天。到2012年春天，他们已经培养了来自三名基因性听力障碍患者的活检组织。他们从美国国立卫生研究院获得了大约十二个的资金。
从老鼠到人还有很长的路要走，但海勒在听力恢复研讨会上表示，尽管面临挑战，“我们正在接近目标。”
Heller表示，过去五到十年的一项主要发现是逐渐了解了各种障碍。一旦他们知道移植的障碍是什么，他们就可以开始想办法克服它们。第一个障碍是这些细胞会导致肿瘤。展望未来，Heller说，科学家们还需要五到十年的时间来解决这个问题——这是一个棘手的问题，涉及到学习如何生成纯净的细胞和不致瘤的细胞。一旦他们解决了这个问题，他们将遇到新的障碍：如何将干细胞输送到耳朵中，确定细胞整合的适当位置，如何确保它们的长期存活，如何阻止免疫系统反应，如何确保细胞发挥作用——“当然，还有这些细胞是否能改善听力。”
Heller在听力恢复研讨会上表示，作为一名年轻的助理教授，如果有人问他治愈听力丧失需要多长时间，他会说：“你知道，五年内我们会有一些问题的解决方案。” 随着时间的推移，他继续说道，“我逐渐意识到问题的难度，以及我们必须处理的所有障碍和问题。我对自己也感到沮丧，克服其中一个障碍需要花费这么长时间。然后你翻过一座山，却发现还有另一座山。” 他说，现在的不同之处在于，“我们知道我们必须去哪里，以及我们必须做什么。很难评估这需要十年、二十年甚至五十年。”
后来，他再次谈到时间线。“我认为，在进行移植方面，我们还需要五到十年的时间才能达到可以生成纯净细胞和不致瘤细胞的阶段，然后才能开始用动物进行实验。”
Ed Rubel在我们的采访中也给出了他实验室的时间线：“我认为，在资金充足的情况下，我们可以在十年内开发出在实验室哺乳动物耳蜗中获得足够数量毛细胞的方法，作为模型。然后，我们[指该领域的研究人员]将继续优化一种或多种药物，以各种必要的方式使其安全地用于人体，然后才会进行临床试验。”他指出，他们已经知道一些基因和一些化合物在某些条件下可以促进新毛细胞的产生，但他们没有领先的化合物。他补充说，即使找到这种领先化合物，“所有的安全试验、体外试验和小动物试验，所有这些临床前工作，通常需要八到十年的时间。”
至于基因疗法，对于那些听力丧失有遗传基础的人，Stefan Heller引用了视觉和失明研究的情况：“二十年前，这是一个开放的领域，现在它已经发展成为一个蓬勃发展的临床领域和一个非常活跃的生物技术领域”，拥有药物和手术市场。“我认为我们可以利用他们开发的载体和工具，并将它们引入我们的领域。所以我认为在动物研究中看到结果可能需要五到七年的时间。基因疗法将用于那些因特定基因突变而导致耳聋的人。如果可以将正确的基因传递到内耳，你也许可以在听力损失发展到无法修复之前修复它。”
“这种疗法也存在需要克服的障碍：首先，一如既往，是安全问题。其次，如何将携带矫正基因的病毒传递到耳蜗的所有区域，这个微小且难以接近的螺旋结构。如果注射只成功地进入耳蜗的一部分，就会使患者出现中低频听力损失。要到达这些区域可能需要打开耳蜗，这会带来进一步损伤的高风险。另一个问题是确保毛细胞在它们应该生长的位置生长。不在Corti器正确位置的毛细胞本身也可能导致严重的听力损失。”
至于预防性药物的开发，“高通量方法”的使用将有助于缩短时间线。高通量方法——也称为高内涵筛选——使用多个细胞培养皿来测试数百或数千种化合物。机器人也可以用于加速测试过程。这需要“与大型制药公司合作——因为我们无法在我们的实验室中做到这一点，”Heller说。高通量筛选和大型制药公司的支持将提高效率，允许更早地直接使用人体细胞进行筛选，这样他们就不必先在小鼠身上进行实验，然后再到人体。