即使考虑到这些只是小小的脑组织，它们的行为也完全不符合计划。从这些实验室培育的微型器官发育的最初几天起，原始的“祖细胞”就从它们在深层内部的出生地中冲出来，并迅速转变为神经元和神经胶质细胞，这些特化细胞负责大脑的繁重工作，从思考、感觉和运动到枯燥的神经系统日常维护。但是，这些细胞操之过急了。
在健康发育的人类大脑中，祖细胞会在出生前的存在中花费大量时间进行自我复制，大量增加它们的数量，并推迟变成其他脑细胞。然而，这些不耐烦的祖细胞存在于脑类器官中——这是大脑的微型 3D 版本——由亨廷顿舞蹈症患者的细胞创建，目的是模拟患者几十年前的实际大脑发育情况。
这是新的证据，表明在他们对这种毁灭性遗传疾病的理解中，科学家们只了解了一半的故事：除了是一种神经退行性疾病外，它也是一种神经发育性疾病，始于子宫内。这些最新发现和其他研究正在促使人们彻底重新思考亨廷顿舞蹈症，这对任何潜在的治疗方法可能最有效的年龄具有重要意义。
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新加坡国立大学的神经生物学家马哈茂德·普拉迪领导了这项类器官研究，他说：“这并非结论性的，但有暗示性证据表明，亨廷顿舞蹈症的神经发育发生了改变。”如果是这样，那么如果科学家们发现一种修复突变基因或去除其产生的异常分子的方法，“干预越早越好。”
相比之下，当今最受关注的亨廷顿舞蹈症临床试验仅包括成年人，通常是中年人，这反映了一种信念，即大多数突变携带者可以安然无恙地活到 30 多岁或更久。事实上，医生和倡导团体强烈反对对任何 18 岁以下的人进行亨廷顿舞蹈症基因检测，因为他们认为这样做毫无益处。根据美国亨廷顿舞蹈症协会的基因检测指南，“目前对未成年人进行预测性检测没有医疗益处，并且可能造成心理社会伤害和降低自尊。”
这种新的理解令人惊讶，因为亨廷顿舞蹈症长期以来似乎是一种典型的神经退行性疾病，在这种疾病中，大脑的回路，特别是那些控制运动和认知的回路，在成年早期或中年开始崩溃。确切发生时间取决于基因突变的严重程度，这是一种 DNA 重复序列——在名为 HTT 的基因中重复核苷酸序列 CAG，该基因产生一种名为亨廷顿蛋白的蛋白质。
36 个重复序列是正常的；40 个或更多通常会导致患者在 30 多岁时出现亨廷顿舞蹈症症状，包括行走异常、不自主运动、失去协调性、记忆力丧失、妄想、思考和理解困难、易怒和强迫行为。所有这些都是由于控制运动的纹状体以及大脑皮层中的神经元死亡造成的。超过 60 个重复序列会在青春期引发症状。
如果说有什么，那就是人们可以在几十年内过正常生活，而没有怀疑自己携带亨廷顿舞蹈症突变（除非他们进行基因检测），这似乎证实，像阿尔茨海默病或帕金森病一样，这种疾病会摧毁曾经健康的大脑，但不会在那之前发作。
解释亨廷顿舞蹈症如何运作的动画。DOM SMITH/STAT
对在实验室培养皿中生长的简单神经元集合以及从亨廷顿舞蹈症患者的干细胞中生长出来的脑类器官进行的实验（因此携带 DNA 重复序列）现在正在削弱这种信念。总的来说，脑类器官重现了供体大脑的发育过程，从少量细胞生长成具有数百万个细胞以及数十种细胞类型、回路和层级的结构——一个能够自发产生脑电波的复杂实体。
在洛杉矶西达斯-西奈医疗中心领导亨廷顿舞蹈症患者干细胞产生的实验室培养神经元研究的生物学家弗吉尼亚·马蒂斯说：“由于突变从受孕时就存在，因此大脑从一开始就可能受到有害影响，这是有道理的。”但她警告说，对年轻大脑的影响是微妙的，“仅仅因为它是神经发育性的，并不意味着一切希望都破灭了。”
在亨廷顿舞蹈症大脑发育最详细的研究之一中，普拉迪和他的同事使用两种干细胞产生了脑类器官。一批来自人类胚胎干细胞，这些干细胞来自捐赠的体外受精胚胎，这些胚胎带有亨廷顿舞蹈症突变，否则将被丢弃。另一批来自亨廷顿舞蹈症患者的多能干细胞，通过一项获得诺贝尔奖的技术，将普通的皮肤或其他成人细胞逆转回胚胎状态。
在这两种情况下，起源细胞都具有不同严重程度的突变（45、65 或 81 个 CAG 重复序列）。至少 21 天后，类器官长到苹果籽大小，直径约 2 毫米，并且在哪些结构正在出现方面开始模仿 4 个月胎儿的大脑发育。
更引人注目的发现之一是祖细胞未能留在它们起源的空腔中并肆意复制。相反，亨廷顿舞蹈症脑类器官表现出“过早的神经分化”，普拉迪说，它们异常提前地迁移到它们在脑类器官中的最终归宿，产生神经元（称为神经发生的过程），并分化成特化细胞。CAG 重复序列越多，祖细胞过早放弃增殖的程度就越显著。
普拉迪和他的同事深入研究后发现，其中一个原因是：祖细胞的时机不对。它们在生命周期的生长阶段停留的时间过长，然后才开始进行复制。这从复制阶段偷走了时间。分化开始于细胞复制的缩短期之后立即开始。更多的 CAG 重复序列预示着在第一阶段停留的时间更长，增殖的时间更少，以及更早的分化。
他和他的同事在一篇论文中写道，这是另一个线索，表明“异常的神经发育可能是 [亨廷顿舞蹈症] 病理生理学的一个组成部分”，该论文已提交给一家期刊。
还需要进行更多研究来确定这是否以可衡量的方式影响亨廷顿舞蹈症携带者，包括他们的认知、运动或情绪调节。但过早分化的一个后果是，亨廷顿舞蹈症脑类器官皮层神经元中的基因具有不同的开启-关闭模式。总的来说，与健康人创建的脑类器官相比，它们的 DNA 激活处于不太成熟的神经元发育状态，这可能为最终的神经退行性变奠定基础。
类器官的行为可能解释了在亨廷顿突变携带者身上发现的令人困惑的现象。作为儿童，他们的头围（大脑体积的量度）小于健康儿童，但他们离出现症状还有几十年。作为成年人，也在出现症状之前，他们有更大的大脑皮层、更小的基底神经节和更少的白质，白质将信号从一个神经元传递到另一个神经元，从而创建功能性大脑回路。突变携带者还具有更大的纹状体，纹状体是受亨廷顿舞蹈症影响最严重的区域。类器官显示出可能导致所有这些异常的现象。
马蒂斯和她的同事在他们的实验中发现，从青少年发病型亨廷顿舞蹈症患者的干细胞中创建的神经元——但没有被诱导形成 3D 类器官——也具有发育异常。她说，连接丝或神经突“更短且不太成熟”。他们去年报告说，“到 40 天时，我们可以看到他们的神经元与健康人的神经元相比存在真正的差异。”
西达斯-西奈的科学家现在正在从培养皿中的细胞转向三维脑类器官。马蒂斯说，类器官“能够更好地展示大脑成熟的过程”，尤其是脑细胞的空间组织。
类器官的一个显著异常是过度增大的控制运动的纹状体。科学家在 9 月份报告说，在儿童和青少年中也观察到这种情况，他们携带亨廷顿突变，但在许多年后才会出现症状。脑部 MRI 显示，纹状体的大小最初超过健康年轻人的纹状体，但随后在 10 岁至 14 岁之间开始快速回落。这可能是最终病理学的先兆，病理学会加速亨廷顿舞蹈症特有的不自主扭动和抽搐。这就像结构超出了其目标，然后过度补偿。
大脑发育可能在亨廷顿舞蹈症中偏离轨道的一个原因是突变蛋白对细胞生命周期的影响。普拉迪解释说，健康的亨廷顿蛋白会聚集在细胞核深处的细胞分裂所需分子；突变蛋白会搞砸这项任务，削弱祖细胞的增殖能力。
这阻止了类似于星爆的细胞结构生长到正常大小。普拉迪说，自组织星爆，即从中心点辐射出来的神经元集合，分化成大脑的所有特化区域。在正常大脑和正常脑类器官中，它们在发育的早期阶段超过 400 微米。但在他的亨廷顿舞蹈症类器官中，没有一个超过 400 微米，而且很少有大于 200 微米的。星爆大小的差距在类器官的前脑中尤其明显，前脑在全尺寸大脑中控制着诸如解决问题、计划和判断等高级认知。
弗吉尼亚大学医学院的神经科学家斯科特·蔡特林是该疾病的专家，他说：“越来越多的证据表明，神经发育在亨廷顿舞蹈症中发生了改变。”“但我们尚不知道这是否会在人体内引起任何临床相关的症状”，或者改变的神经发育是否会在某种程度上为最终的神经退行性变奠定基础。
早期神经发育异常不一定引起症状的一个原因是，大脑的一个区域可以补偿另一个区域的缺陷。例如，爱荷华大学的佩吉·诺波洛斯博士领导了 MRI 研究，她说，尽管纹状体在青少年时期体积会减少，但小脑（也控制运动）会进行补偿。
她说，如果异常的神经发育确实会导致亨廷顿舞蹈症毁灭性的成人症状，那么预防、治疗甚至治愈该疾病的努力将需要比现在更早地关注。例如，一项正在临床试验中测试的实验性疗法会使 HTT 基因沉默。只有成年人参与了这项研究，这并不罕见。但人们越来越认识到亨廷顿舞蹈症也是神经发育性的，这表明更早地治疗（假设基因沉默候选药物有效）对于“最大限度地提高预防性治疗”是必要的，诺波洛斯说，这样可以保护正常的神经发育并阻止神经退行性变。