当哈佛医学院的比约恩·奥尔森开始《生物医学负面结果杂志》的工作时,一些人认为这个项目是个玩笑。这份同行评议的期刊发表的是严肃的研究;只是它的愿景与传统的医学出版背道而驰,后者倾向于隐藏负面发现,例如一项药物研究发现了不良副作用,但没有可衡量的改善。这种发表偏倚令人担忧,因为基于对相对风险和益处的片面理解做出的决策可能关乎生死。帕西尔案就是这样一个问题,纽约州起诉葛兰素史克公司隐瞒数据,这些数据表明该抗抑郁药增加了青少年自杀的风险。
现在,主要归功于帕西尔案,最近的两项举措正在解决发表偏倚的问题。首先,一群领先的期刊编辑在9月份宣布了一项政策,该政策于2005年7月生效,要求所有临床试验从一开始就进行注册,以便在他们的期刊上发表。编辑们预计这项政策将减少对有利结果的偏倚,因为研究人员将在知道研究结果如何之前就已记录在案。然后,在10月份,六位民主党议员提出了众议院和参议院法案,要求制药公司注册临床试验并在公共数据库(http://clinicaltrials.gov)中报告结果。在国家卫生研究院的这个数据库中注册对于“严重和危及生命”的疾病的研究已经是强制性的,但由于执行不力,多达一半的此类试验没有注册。
《美国医学会杂志》(JAMA)的编辑凯瑟琳·德安吉利斯解释说,当医生为未经食品和药物管理局批准的用途开药时,发表偏倚会变得危险。尽管 FDA 有规定禁止销售未经证明对特定人群的特定疾病安全有效的药物,但医生可以并且确实会为其他疾病开处方。这种“标签外”使用通常是因为销售代表分发了一项已发表的研究的重印本,该研究显示该药物在新用途中的有效性——这是 FDA 目前允许的一种营销行为。德安吉利斯说,忙碌的医生可能会得出结论:“嗯,如果 JAMA 发表了它,那它就是好的!”
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约翰·霍普金斯大学肿瘤生物统计学主任史蒂文·皮安塔多西认为,即使对于一项做得很好的研究,这个结论也是没有根据的:“如果这是众多研究之一,您真的需要看到所有研究。” 皮安塔多西补充说,发表偏倚也给科学家对特定疗法的文献进行荟萃分析带来了问题,而且统计学家无法纠正其幅度未知的偏倚。这就是为什么强制试验注册是一个好主意,布朗医学院研究过这个问题的教授凯·迪克森认为:注册至少给出了一个代表对一种疗法进行的全部研究数量的“分母”,即使注册的研究仍然未发表。
美国制药研究和制造商协会(PhRMA)反对强制注册,并提出了自己的答案——一个针对 FDA 批准药物的自愿结果数据库。PhRMA 的监管事务副总裁艾伦·戈德哈默坚持认为,“如果你进行一项试验,而试验是中性的,那么很难在同行评议的文献中发表它。” 但迪克森认为,这一说法经不起对发表偏倚的研究:“研究人员真的喜欢责怪编辑——‘哦,我的论文不会被接受’——但当你实际查看数据时,研究人员并没有提交他们的论文。”
考虑到研究人员的崇高动机(帮助合作,并遵守与人类受试者的协议以公开研究结果)与他们的个人议程(包括促进他们的职业生涯,而不是帮助竞争对手,以及在行业研究的情况下,保护他们的资金来源)之间固有的利益冲突,这并不奇怪。事实上,迪克森报告说,由行业资助的工作的发表偏倚最为严重。她指出,由于选择性结果报告,即使是一项“积极的”研究也可能掩盖一些未报告的负面结果。这并不是说编辑对发表偏倚没有贡献。《美国医学会杂志》的编辑德安吉利斯承认,她和她的同事“都相互竞争,争取获得最好和最令人兴奋的论文,而通常这些都不是负面研究。” 但她补充说,“我们不想成为问题的一部分。” 正如奥尔森所说:“负面结果在它们的后果中可能是非常积极的。”