嵌合体，这种由不同动物身体部位组合而成的虚构生物，例如神话中的弥诺陶洛斯，在整个历史中都吸引着思想家、哲学家和科学家。在生物学中，嵌合体是指由具有不同基因组的细胞组成的任何生物。现在，研究人员创造了一种独特的嵌合体，以小鼠的形式，其大脑中大鼠神经元取代了丧失的脑功能。嵌合小鼠突出了大脑的适应性，并为研究神经疾病和开发更接近人类的脑组织以进行移植带来了希望。
本周发表在《细胞》(Cell)杂志上的两项研究报告显示，大鼠神经元可以整合到小鼠大脑中，并使用一种称为种间囊胚互补（IBC）的方法发育成缺失的回路，该方法中，研究人员将一个物种的细胞注射到另一个物种的胚胎中，然后将胚胎植入其自身物种的动物体内。研究人员此前曾使用这项技术在小鼠和大鼠体内培育出胰腺和肾脏，但尚未培育出脑组织。
明尼苏达大学的细胞生物学家安德鲁·克莱恩(Andrew Crane)说，这项新工作是“该领域的一大步”，他没有参与这两篇论文。“这两项研究都在回答关于大鼠细胞如何在小鼠体内发育的关键问题。”
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。
其中一项研究由德克萨斯大学西南医学中心的吴军（Jun Wu）及其同事进行，首先试图确定研究人员需要切除哪些基因才能阻止特定大脑区域的发育。该团队使用基因编辑技术CRISPR快速创建了缺乏动物发育所需重要基因的小鼠，并发现敲除Hesx1基因导致小鼠缺乏一个称为前脑的区域，该区域主要参与复杂的认知和感觉处理。大脑中应该存在前脑的地方仍然存在空隙。
然后，研究人员通过将大鼠干细胞注射到这些基因改造小鼠的宿主胚胎中进行IBC，以观察它们如何发育。大鼠细胞与胚胎一起成熟，与宿主细胞整合并创建了缺失的前脑。当研究人员激活大鼠细胞时，它们能够向其他神经元发送信号。尽管该团队也使用了小鼠细胞来恢复前脑，但目标是查看大鼠细胞是否可以做到同样的事情，从而开启了组合不同动物细胞以创建脑组织的可能性。明尼苏达大学的神经科学家沃尔特·洛（Walter Low）说，这项研究是“技术上的杰作”，他没有参与这项研究。
与此同时，哥伦比亚大学欧文医学中心的神经科学家克里斯汀·鲍德温（Kristin Baldwin）及其同事使用相同的方法来检查大鼠细胞如何在小鼠大脑中增殖。（吴军也是这项研究的共同作者。）在小鼠胚胎中，他们注射了大鼠细胞，这些细胞也建立了功能连接。
大鼠细胞不仅可以整合到小鼠大脑中，而且还可以恢复缺乏嗅觉感觉神经元的小鼠的缺失功能。由于失去了寻找食物的感觉，失嗅小鼠未能找到埋在垫料中的迷你奥利奥饼干。但是，注射了大鼠干细胞的没有嗅觉神经元的小鼠钻入垫料中找到了饼干，表明供体神经元恢复了嗅觉并引发了觅食行为。鲍德温说，这些小鼠有效地“通过其他物种的鼻子感知世界”。
洛指出，这些研究为发育生物学提供了关键见解。尽管大鼠的发育速度通常比小鼠慢，并且大鼠大脑更大，但大鼠细胞将其发育时间调整为小鼠宿主体内细胞的步调，从环境中获取线索，与其神经元对应物一起生长并成熟到适当的大小。
但并非所有的生长和发育都由宿主决定：当吴军的团队观察细胞表达的基因时，它们仍然保留了其遗传身份。他说：“外在因素和内在因素之间确实存在着有趣的交叉对话。” 这些嵌合体可以进一步帮助科学家研究大脑的可塑性以及决定发育的关键因素。
IBC技术可能有助于研究人员开发改进的脑组织用于研究，并在长期内用于移植。加州大学旧金山分校的分子生物学家比约恩·施韦尔(Bjoern Schwer)说，如果这在非人灵长类动物等动物身上有效，这项技术可以补充神经疾病的动物模型，他没有参与这项研究。
这些论文揭示了完善该技术的关键因素，揭示了同步不同细胞类型生长和发育所需的步骤。洛说：“正是这种[小鼠和大鼠细胞的]同步使它们能够完美地整合到小鼠的大脑中。” “未来，如果我们想在猪等大型动物体内制造人类器官，我们需要同步细胞的发育，以便细胞在发育过程中相互匹配。”
在他们的研究中，吴军及其同事观察到一个可能的障碍：随着胚胎的发育，细胞的贡献率，即供体细胞在前脑中所占的百分比，开始从大约100%下降到60%，这表明小鼠细胞可能正在胜过供体细胞。由于无法控制有多少细胞整合到胚胎中并最终存活下来，导致一些嵌合小鼠大脑中的大鼠神经元多于其他小鼠。因此，“每只动物都不同”，鲍德温说。
最终，大鼠和小鼠的基因组非常相似，但如果使用比小鼠和大鼠亲缘关系更远的物种来制造嵌合体，这项技术可能会变得更具挑战性，因为大脑生理学的差异和免疫反应的可能性将会增加。创建嵌合体也会引发伦理问题。有人担心来自大鼠或其他物种的供体细胞可能会影响宿主动物的行为和认知。“如果有人试图将人类细胞放入猪胚胎[以发育大脑]，那意味着什么？” 克莱恩想知道。
洛说，接下来的步骤是改进这些技术，并在猪等更大的动物身上进行嵌合体实验，以解决这些问题。开始这些研究将开始揭示“为了使培育可移植的人类器官成为现实，我们需要克服的其他变量”。