当我们步入中年，我们中的许多人可能会与医生进行严肃的对话，内容涉及血压、胆固醇水平、饮食和锻炼。这些和其他因素都会对患冠状动脉心脏病的风险产生重大影响。这种疾病是由于心脏动脉狭窄引起的，可能导致心脏病发作或心力衰竭，使其成为全球主要的死亡原因。
但是，只有在生命后期，当心脏病发作的可能性已经开始急剧上升时，对这些风险因素的认识才变得有用。这意味着那些较早患上冠状动脉心脏病或没有表现出典型风险特征的人，可能会被忽略，直到发生严重的心脏事件。如果能够提前预警，个人本可以有充足的机会来改变疾病的进程，这尤其令人遗憾。“几乎每个人都可以优化他们的饮食、身体活动和其他与健康相关的行为，”波士顿马萨诸塞州总医院的心脏病专家普拉迪普·纳塔拉詹说。“在预防心脏病学中，我们也试图识别适合药物治疗的个体。”
基因检测可以提供强大的补充——尤其因为大约一半的冠状动脉心脏病风险来自基因变异。“基因可能是患者被识别为异常的首要因素，并且可以开启对话，”纳塔拉詹说。冠状动脉心脏病的基因根源是复杂的，通常是由许多基因组序列变异的综合影响引起的，而不是单一的罪魁祸首突变。但是，研究人员现在正在开发多基因风险评分，这些评分考虑了这种复杂疾病的多方面起源。
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早期数据表明，这种评分可能有助于管理心脏病的公共卫生负担，因为它使临床医生能够评估哪些患者可能从早期干预（如降低胆固醇的他汀类药物）中获益最多。然而，临床研究人员仍在等待有力的证据，证明这些评分可以朝着正确的方向发展，并预防心脏病发作和中风等不良后果。
积少成多的死亡
识别疾病基因成分的标准策略是一种称为全基因组关联研究（GWAS）的工具。这需要调查数千人的基因变异，其中一组人患有所关注的疾病，另一组人代表健康的对照组。随后的统计分析揭示了哪些序列变异与疾病具有统计学上的显著关联——这意味着它们的存在可以可靠地与该疾病联系起来。
研究人员已经发表了100多项关于冠状动脉心脏病的研究，揭示了一些因胆固醇升高等因素而增加风险的基因。然而，那些突出的突变往往是罕见的。迈克尔·井上是英国剑桥大学和澳大利亚墨尔本贝克心脏与糖尿病研究所的计算生物学家，他指出，临床研究人员现在认识到，大多数个体变异对疾病风险的影响很小。“很快就变得清楚，你必须将这些变异结合起来，才能获得任何可能有用的信息，”他说。
这可以通过选择跨越统计学意义阈值的 GWAS 识别的变异子集来实现，然后评估它们对冠状动脉心脏病的综合影响。该分析产生了一个指标——多基因风险评分（PRS）——它可以根据某人基因组中存在的变异数量和估计影响来评估其相对风险。这些测量通常产生一个钟形曲线分布，显示一组人群中冠状动脉心脏病的预测风险有多大。大多数人处于中间位置，他们的 PRS 几乎没有预测价值。“但是对于分布尾端的人，你将能够根据风险重新对他们进行分层，”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的心脏病专家伊夫蒂卡尔·库洛说。
值得注意的是，当这些评分更具包容性而不是高度选择性时，它们往往表现更好。GWAS 通常为统计学意义设定了很高的标准，例如关联偶然发生的可能性小于两千万分之一。这意味着只有几十个左右的变异通常会符合正式疾病相关的标准。相比之下，通过使用大量具有较弱关联的变异，即使统计学意义远低于典型的 GWAS 截止值，也可以提高 PRS 的性能。“我们有证据表明，即使在评分中包含数百万个变异，似乎也能提高预测能力，”伦敦帝国学院的流行病学家伊万娜·佐拉基说。
新的风险层级
就其本身而言，这些评分可以实现合理的预测能力。例如，马萨诸塞州总医院波士顿分院的塞卡尔·卡蒂雷桑领导的团队在 2018 年进行的一项有影响力的研究中，使用 PRS 识别出英国生物样本库数据库中一组患冠状动脉疾病风险至少高出三倍的人1。这些人约占英国生物样本库人口的 8%。
但是，由于 PRS 产生的风险概况与传统临床风险评分产生的风险概况不同，因此这两种方法可以——而且应该——结合起来，以实现更大的效用。2020 年对一个大型芬兰人群进行的一项研究2 表明，PRS 可以成功识别出仅根据他们的生活方式或生理指标而不会被警觉到的冠状动脉心脏病高风险个体。“这对于年轻年龄组尤其明显，这并不太令人惊讶，因为[传统的]临床评分是针对中年队列开发的，”赫尔辛基大学的遗传学家萨穆利·里帕蒂说，他是这项研究的负责人。事实上，只有当评估中包含 PRS 时，才能预测到 13% 的早发性冠状动脉心脏病病例。
萨穆利·里帕蒂和他的同事在赫尔辛基大学研究常见复杂疾病的遗传学。图片来源：Veikko Somerpuro
另一项英国生物样本库研究3 也表明，并行使用两种风险评分方法可能比单独使用其中一种方法捕获更多有首次发生心血管疾病风险的个体。“我们估计，如果您将多基因评分与传统风险因素一起使用，则可以大致增加 7% 的事件预防数量，”该研究的主要作者之一井上说。如果这种筛查在英国人口范围内进行，则理论上可以在十年内预防数万起心血管疾病事件。
其他研究发现，预测能力的提升幅度有限。例如，佐拉基和她的同事在 2020 年对英国生物样本库参与者进行的一项研究表明，添加 PRS 仅识别出 4.4% 的更多高风险人群，而这些人原本不会根据黄金标准的临床指标被检测到4。“这很适度，但它可能在某些情况下或在风险分层工具中用于进一步细化某些风险类别时很有用，”她说。
这种可变性可能来自多种因素，包括用于生成评分的算法、用于开发和测试评分的人群构成，以及用于评估队列中个体健康状况的程序。这使得直接比较各个评分变得困难。为了解决这一障碍，井上实验室的研究人员与其他欧洲合作者合作开发了多基因评分目录——一个用于共享和比较 PRS 数据的在线资源。“它实现了可重复的开放科学，真正有助于支持多基因评分的外部验证，”井上说。他的团队还合作发表了最近的 Nature 出版物，强调了 PRS 开发中的最佳实践5。
面向大众的 PRS
尽管存在这种异质性，但 PRS 研究普遍证明了提高冠状动脉心脏病风险评估敏感性的能力。井上对将 PRS 添加到筛查武器库的前景感到兴奋，尤其是在基因检测变得更加普遍的情况下。“我们有一个潜在的非常有用的风险因素尚未得到实施，”他说。“现在的挑战是如何部署它。”
为了为 PRS 的实施建立坚实的基础，随机对照临床试验必须表明，它们可以安全地减少低风险人群的不必要治疗，或者通过指导高风险患者及时干预来预防心脏病发作。早期研究给出了一些乐观的理由。2017 年，纳塔拉詹、卡蒂雷桑和他们的同事对一项关于他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化（动脉中胆固醇积聚，可能导致冠状动脉心脏病）的试验数据进行了回顾性分析。他们发现，由 PRS 识别出的最高风险类别的人群从治疗中获得了更大的预防益处6。这导致心血管疾病事件的风险降低了 44%，而其余人群的风险降低了 24%。
PRS 结果也可能说服人们更好地照顾自己。在对 7000 多名芬兰人进行的一项研究中，里帕蒂和他的同事发现，根据 PRS 被告知自己患动脉粥样硬化高风险的个体，比低风险类别的人更有可能采取积极的健康措施，例如戒烟或咨询医生，可能性高出 27%7。
但是，由于基因组学领域持续存在的种族和民族偏见，多基因风险评分的效用也受到限制。在 GWAS 研究中，即使是在人口多样化的国家进行的研究，欧洲血统的个体也严重超额代表。“令人震惊的是，只有大约 5% 或 6% 的这些人是非洲血统，”库洛说。2020 年，他的团队表明，对于欧洲血统的人群，PRS 在冠状动脉心脏病方面提供了强大的预测性能，但在非洲血统的人群中，预测能力却低得多8。“作为一名临床医生，我不得不转向一位非裔美国人说，‘我不确定这个 PRS 与您有多大相关性’，这让我感到非常不舒服，”库洛说。
好消息是，曾经代表性不足的人群的基因资源正在迅速增长。这些资源包括多项亚洲生物样本库计划和 H3Africa 计划，该计划旨在建立整个非洲的基因组研究能力。库洛对收集更丰富的非洲人群数据机会感到特别兴奋，这可能本质上为理解全世界的基因变异提供了一块罗塞塔石碑。“走出非洲假说认为我们都起源于非洲，”他说，“因此，如果我们拥有来自非洲人群的基因标记，我们可能会拥有非常强大的泛祖先评分。”这些可能包括在欧洲人群中罕见但在心血管疾病风险方面可能产生不成比例的强烈影响的变异。
强大且具有广泛代表性的 PRS 的价值可能不仅限于帮助临床医生管理患者的心脏健康。这种方法还为更好地理解最终为心血管疾病奠定基础的生物过程提供了路线图，从而增强了提供个性化护理的潜力。例如，库洛预测，有可能在 PRS 中识别出将疾病风险升高专门与脂质转运、炎症或其他可能使用特定药物选择性靶向的过程联系起来的基因概况。“这是一个等待研究人员探索的全新领域，”他说。
本文是 Nature Outlook：心脏健康 的一部分，这是一份编辑上独立的增刊，由第三方提供财政支持。 关于此内容。
参考文献
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Natarajan, P. et al. Circulation 135, 2091–2101 (2017).
Widén, E. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.09.18.20197137 (2020).
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