放射性疏忽:抗辐射药物在哪里?

美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗和预防辐射病的药物,尚需数年时间


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尽管有广泛的碘化钾可用于减轻空气、食物或饮料中放射性碘的摄入暴露,但对于那些已经或将要暴露于高水平直接辐射的人,仍然没有神奇的药物可以给予。

但在日本福岛第一核电站发生灾难的数年前,美国政府已经开始投入数百万美元的合同,以加速开发对抗危险剂量电离辐射的药物。

美国国防部武装部队放射生物学研究所(AFRRI)的项目顾问马克·惠特诺尔表示,军方“对在辐射前或辐射后很短时间内给予的药物非常感兴趣”,该研究所牵头了最近的开发工作。

除了核攻击或事故引起的辐射病外,抗辐射药物还可用于接受癌症放射治疗的人、免疫系统较弱的人,甚至用于进行长途太空旅行的宇航员。

致命暴露
根据暴露的类型,辐射会带来广泛的健康风险。急性放射综合征(通常称为辐射病)与接触空气传播或食物传播的放射性同位素(包括碘131、锶90或钚)引起的健康影响不同,后者与癌症等更长期的健康问题相关。

暴露于核反应堆堆芯或武器等来源直接发射的强烈辐射的人,例如在日本受损的福岛核电站处理危机的某些工人,可能会遭受严重的感染和胃肠道损伤(此外还有皮肤灼伤、脱发和其他症状),这可能在几天或几个月内导致死亡。

辐射暴露还会损害骨髓,减少人体白细胞和血小板的供应。这使人们更容易感染以及不受控制的出血。在极端水平下,它还会损害胃壁和中枢神经系统。

可用的治疗方法侧重于使用抗生素来预防感染,以及输血以补充白细胞和血小板。

另一种已经上市的药物,一种称为非格司亭(以纽普京销售)的粒细胞集落刺激因子(G-CSF),会刺激骨髓产生更多白细胞。美国疾病控制与预防中心表示,它适用于因放射治疗导致白细胞计数下降的癌症患者,并且已被认为是核电站辐射紧急情况的可能治疗方法。根据美国疾病控制与预防中心的数据。然而,惠特诺尔说,它并不能解决过度出血的风险,他指出,“血小板[凝血体]的流失确实是辐射后死亡的主要原因。”

因此,研究人员一直在尝试开发可以在暴露前后针对失血以及辐射对身体的其他影响的药物。对于那些因工作而面临危险的第一响应者和军事人员来说,预防性的“辐射防护剂”尤其令人向往。

但是对于许多可能在不知不觉中卷入核事故或袭击的人来说,克利夫兰生物实验室的首席科学官安德烈·古德科夫说,“需要一种可以在辐射事件发生后尽可能长时间给予的缓解剂”,该公司目前正在测试一种抗辐射药物。他们的药物名为CBLB502,似乎可以在辐射暴露后约48小时内保护灵长类动物。

另一种正在研发的药物Ex-RAD(由Onconova Therapeutics生产)已被证明,如果在暴露前或暴露后给予,可以保护小鼠免受直接辐射造成的长期损害。他们希望使其在暴露前24小时内给予有效。动物研究表明,即使在剂量后几周内,它也可以对暴露产生保护作用。

另一种类型的疗法,CLT-008(由Cellerant Therapeutics生产)是基于细胞的,并以静脉注射的方式给药;它承诺采用不同类型的治疗来增强白细胞。在动物研究中,在辐射暴露后三到五天内给予是有效的。尽管它需要更完善的医疗设施,但这可能对于那些能够接受一线药物的人来说是一种后续治疗。Cellerant总裁拉姆·曼达拉姆说:“你可以对人们进行分类,然后适当给药。”惠特诺尔将其描述为“一种桥梁疗法,可以让患者存活一段时间,同时他自己的免疫系统和造血系统可以恢复。”

确定有效性
开发这些药物很困难,而测试它们可能更加棘手。它们只能在人体中进行系统性的安全性检查,而不是有效性检查。Onconova负责Ex-RAD产品开发的资深副总裁马诺吉·马尼亚尔解释说:“我们只能在健康的志愿者中进行评估,因为我们不能让人暴露于辐射。”

由于公司不能随意照射人体受试者,美国食品药品监督管理局允许此类药物在两种动物模型(通常是小鼠和猴子)中测试疗效,并且仅在健康人中测试安全性。

到目前为止,人体安全性试验规模较小:CBLB502在美国约150人中进行了测试,Ex-RAD在100人以下进行了测试。马尼亚尔在谈到最初的人体Ex-RAD安全性研究时说:“结果非常令人鼓舞。”“我们在试验中没有看到任何与药物相关的不良事件。”

由于只有如此小的渠道可供使用,惠特诺尔和他的团队会在开发阶段的早期尽职调查地评估化合物。他指出,研究人员必须“尽早查找毒性,以确保没有阻碍者”。

但是,在考虑批准这些药物之前,安全性试验需要规模更大。作为修改后的审批流程的一部分,监管机构还“希望很好地理解损伤机制”以及药物本身如何起作用,惠特诺尔说。

尽管对于FDA来说,某些细节可能仍需要解析,但研究人员已经可以解释基本原理。CBLB502有助于触发细胞因子和趋化因子的释放(参与细胞内通讯),从而促进骨髓和胃肠道的再生。Ex-RAD还通过细胞内通讯起作用,修复受损的DNA并阻止细胞死亡(凋亡)。

为灾难做好准备
尽管具有潜在的应用、政府投入的数百万美元的研究资金以及FDA的快速通道地位,但防止人们在强烈的辐射暴露后死亡的药物,在准备在下一次核紧急情况发生时分发之前,仍然面临着额外的障碍。

尽管纽普京(一种癌症药物)已被指定用于暴露于极端辐射的人,但它必须冷藏,并且必须注射或静脉注射。而且,惠特诺尔指出,“它偶尔会出现严重的副作用,因此需要在医生的护理下进行给药。”

在发生自然灾害、事故或核攻击时,这些物资以及提供给药的临床环境能否在附近区域方便快捷地为人们所用是值得怀疑的。

不过,马尼亚尔说,国防部“希望有一种可注射的药物,可以由第一响应者和战场上的军事人员使用。”但药丸形式更容易大规模分发。

CBLB502需要注射,因为它含有一种蛋白质,如果吞咽,该蛋白质会在胃中被消化。但是,古德科夫指出,即使在高温下,该液体也非常稳定。

同样,Ex-RAD仅通过注射在人体中进行了测试。但是,研究人员正在研究口服制剂。他们还拥有一个使人们可以自己注射的设备。马尼亚尔说:“我们开发了一种自动注射器,志愿者可以在那里进行自我给药,以模仿人们自己给药的真实情况。”
激发投资
推销一种可能被政府作为应急措施而采用的药物,并不总是像新的重磅胆固醇药物那样吸引投资者。

正如惠特诺尔指出的那样,“这些都不是大型制药公司”,尽管政府一直在通过合同和拨款提供帮助,但组建更大规模的人体试验以证明安全性需要“大量的资金”。

但是,扩大其中某些药物的应用范围可能最终会产生额外的兴趣。正如惠特诺尔指出的那样,“有很多患者需要刺激他们的血液系统。”

其中一些药物也可能在癌症治疗方案中找到用武之地。动物和体外研究表明,CBLB502可能有效地帮助减轻放射治疗期间对健康细胞造成的损害,而不会保护肿瘤细胞。研究人员尚不确定为什么会出现这种情况。可能是因为核因子-κB(NF-κB)轻链增强剂,即活化B细胞信号传导增强剂(可促进骨髓中祖细胞的存活以及对细胞死亡(凋亡)的抵抗力)已经在肿瘤细胞中被激活,因此该药物会增强健康细胞中的活性,但无法再增加其在肿瘤细胞中的活性。但是,仍有更多工作要做。Onconova的人员指出,他们目前并未将Ex-RAD用于癌症治疗,因为其审批流程与他们目前正在进行的针对辐射病的审批流程截然不同。

而且新的候选药物也在不断涌现。正如惠特纳尔所指出的,他们不得不开发一个初步的筛选程序,以优先考虑哪些化合物需要进一步测试,因为他们“每年只有资金测试一到两种”。下一步还将包括尝试“通过结合具有不同机制的药物来提高疗效,希望能够产生某种协同作用”。

但首先,这些药物必须证明其自身是安全的。

惠特纳尔在美军放射生物学研究所(AFRRI)工作,通过他的角色参与了几种正在开发的药物研究,他说他不想偏袒任何一种药物来猜测哪种药物可能会首先获得批准。但很有可能,至少还需要几年时间,这些疗法才能准备好对抗伽马射线的影响。克利夫兰生物实验室的目标是在 2012 年底之前向 FDA 提交 CBLB502 的批准申请。Onconova 希望最早能在 2013 年提交 Ex-RAD 的机构批准申请。而 Cellerant 预计至少还需要四年才能收集足够的数据来提交其化合物。

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