犹大·福克曼的生活在 1998 年 5 月的一个早晨发生了意想不到的转变。那天，《纽约时报》头版文章宣布，波士顿哈佛医学院教授福克曼发现两种天然化合物，血管抑素和内皮抑素，通过切断癌症的血液供应，显著缩小了小鼠的肿瘤。这篇报道还引用了诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森的话：“犹大将在两年内治愈癌症。” 沃森最终收回了这句话，但媒体的狂热浪潮已经席卷全球，将福克曼转变成抗击癌症的非自愿英雄。
早在福克曼成为新闻头条之前，他在医学界的声誉就已确立。作为一名犹太教拉比的儿子，他在 20 世纪 50 年代还是学生时就开发了第一台可植入式房室起搏器。后来，他率先使用第一批可植入式聚合物来实现药物缓释。34 岁时，当他成为哈佛医学院聘请的最年轻的外科教授时，他已经在研究阻止新血管形成的方法——这个过程称为血管生成——以阻止肿瘤生长。他的想法最初受到肿瘤学家的质疑，但如今已成为一个研究领域的基础，该领域正引起极大的兴趣。目前至少有 20 种对血管生成有影响的化合物正在人体中进行测试，用于治疗包括癌症、心脏病和视力丧失在内的一系列疾病[参见“密切关注阻断剂”]。但是，过早的宣传继续在媒体、公众和股市中产生不成比例的希望。最近，我们在波士顿儿童医院的实验室里会见了福克曼，询问了他的工作以及内皮抑素和血管抑素临床试验的进展。——塞尔吉奥·皮斯托伊和基亚拉·帕尔梅里尼
是什么让抗血管生成药物成为癌症治疗中一种有希望的策略？
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许多实验表明，肿瘤的生长和转移都依赖于血管生成。除非肿瘤招募到自己的私有血液供应，否则它们无法生长。这就是为什么微血管内皮细胞[毛细血管内壁细胞]对于新血管的生长至关重要，并已成为癌症治疗的重要靶点。抗血管生成化合物不像化疗那样直接攻击肿瘤细胞。相反，它们会关闭内皮细胞，使其不会产生新的血管，肿瘤最终会停止生长。血管抑素和内皮抑素的作用是肿瘤特异性的。因此，您对生物体几乎没有或只有很少的不良影响。靶向内皮细胞有一些优势：这些细胞在基因上是稳定的，这意味着它们不会发生突变。相比之下，肿瘤细胞容易发生突变，并因此经常产生耐药性。因此，对于血管生成抑制剂来说，获得性耐药性的发展（在化疗中很常见）不太可能发生。此外，每个内皮细胞可以支持多达 100 个肿瘤细胞；这意味着通过敲除少量内皮细胞，您就可以影响数百个肿瘤细胞。
突如其来的名气对您的日常工作有何影响？
起初，我感到巨大的压力。患者随时都在打电话，许多人飞往波士顿。我们雇用了三个人专门负责全天候回答患者和媒体的咨询。[新闻]在这些药物完成临床试验之前，就提高了人们对血管生成抑制剂的期望和需求。另一方面，今天有很多患者还活着，因为他们接受了抗血管生成药物的治疗：沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤，或低剂量干扰素α用于治疗巨细胞骨肿瘤或血管母细胞瘤。对于任何一种新的治疗方法，何时告知公众始终存在一个难题。如果太早，医生就会被患者要求获得无法获得的药物的电话所包围。如果太晚，批评者会说，晚期疾病患者的希望被摧毁了。我们自己的研究工作因大量电话而暂时受到影响，但从长远来看，影响是微乎其微的。
内皮抑素在人体中的首次试验于两年前开始。到目前为止结果如何？
内皮抑素临床试验的规则与 FDA 为任何其他癌症药物设定的规则相同。在试验的第一阶段，您只能从极少数其他选择均已失败的患者开始，缓慢增加剂量以测试药物的安全性。所有 I 期研究都表明，内皮抑素和血管抑素都具有良好的耐受性，并且几乎没有副作用。这是这些药物最令人兴奋的地方。平均而言，患者接受化疗的时间不能超过六周，因为要么副作用太多，要么肿瘤逃逸[对治疗产生耐药性]。到目前为止，还没有患者报告因不良反应而[不得不]停止服用内皮抑素。此外，有些患者的病情变得稳定，他们恢复了精力和体重。在少数患者中，肿瘤也有缓慢的消退。[结果于 5 月在美国临床肿瘤学会会议和 2002 年 9 月的《临床肿瘤学杂志》上报告]。去年春天，内皮抑素进入 II 期，以测试其对罕见的胰腺神经内分泌肿瘤的疗效。[其他 II 期试验于 5 月开始（内皮抑素治疗转移性黑色素瘤）和 7 月开始（血管抑素和化疗治疗非小细胞肺癌）。]
尽管如此，这些结果与您在小鼠身上观察到的显著改善相去甚远。为什么在人体中复制这些实验如此困难？
嗯，首先，这些[I 期]实验主要旨在测试药物的安全性，而不是其疗效。其次，当您用小鼠进行实验时，您可以增加剂量，组合使用不同的药物，并选择您想要在哪些肿瘤和哪个阶段尝试它们。当然，对于人体来说，规则很严格：您只能给晚期肿瘤患者服用单一药物，从非常低的剂量开始。例如，我们发现当内皮抑素和血管抑素联合使用时，在小鼠身上产生了最显著的效果，但 FDA 不允许在 II 期结束前，甚至可能在 III 期早期[大规模、有许多人类患者]试验结束前，同时使用这两种药物。此外，我们有证据表明，如果在肿瘤早期给药，这些药物会更有效。另一个复杂之处在于，每个肿瘤都会释放不同数量的血管生成刺激物。例如，一些乳腺癌只产生一种血管生成因子，而另一些则产生六种。这意味着您必须根据特定肿瘤来平衡剂量，就像您根据糖尿病的血糖水平来调整胰岛素剂量一样。但这并不是您进行临床试验的方式。您不能从您认为对每位患者都有效的剂量开始：每个人都必须坚持固定的方案。但是我们开始了解到，当药物获得批准后——我不知道那将是几年之后——医生不会像您使用青霉素那样，仅仅停留在相同的剂量上。
在内皮抑素和血管抑素最初被誉为奇迹疗法之后，现在许多人说它们没有达到预期。您对媒体对您工作的起起落落有何感想？
我认为这些药物与任何正在进行临床试验的药物并没有什么不同。每个人的期望都不一样。例如，研究人员的期望可能与公众或媒体不同。假设您阅读了内皮抑素 I 期试验的摘要，其中说该药物已显示出“线性药代动力学”。对于早期试验来说，这是一个非常好的发现，因为它意味着药物的血液水平与预测的剂量增加直接相关。但同样的报告可能会误导公众。记者很难解释任何新药临床试验的诸多障碍，公众也很难理解，平均而言，大多数药物需要 7 到 10 年才能获得批准。对期望的偏差也来自于数十年来经典化疗的经验。使用化疗，您期望看到肿瘤快速消退，因为这些药物直接杀死癌细胞；但这对于血管生成抑制剂来说并非如此，血管生成抑制剂旨在关闭血液供应，从而使肿瘤逐渐减速并最终停止生长。
您认为抗血管生成药物的临床试验应该遵循不同的规则吗？
不。目前的临床试验指南基于确定安全性和有效性，并且运行良好。但是，我们不能忘记抗血管生成疗法和传统化疗之间的差异。例如，某些定义并不具有相同的价值。一个例子是“疾病稳定”一词。对于传统化疗来说，它通常意味着“失败”，因为它可能不会持续很长时间，并且可能伴有许多副作用和生活质量下降。相比之下，对于抗血管生成疗法，病情稳定的患者几乎没有任何症状，如果长期治疗，产生耐药性的风险也较小。一些患者将这种情况称为“患有癌症但没有疾病”。在这种情况下，“疾病稳定”一词具有完全不同的含义。
您是否参与了内皮抑素和血管抑素的临床试验？
试验正在波士顿、德克萨斯州休斯顿、威斯康星州麦迪逊以及荷兰阿姆斯特丹和乌得勒支的中心进行，由经验丰富的肿瘤学家监督。我没有直接参与。但是，我们的实验室帮助开发了正在这些试验中评估的一些血液测试，并且我帮助肿瘤学家设计试验。
您对这些药物的未来有何期望？
我的愿景是，在没有任何重大副作用或耐药性的情况下，这些药物可以与其他药物或放射疗法联合使用，几乎终生使用。从长远来看，在未来 5 到 10 年内，我们可以提出以下问题：治疗癌症的耐药性风险和严重的副作用是否可以降低？癌症是否可以转化为像糖尿病或心脏病这样的慢性可控疾病？
塞尔吉奥·皮斯托伊是一位常驻意大利阿雷佐的自由科学记者。可以在 www.greedybrain.com 上找到他
基亚拉·帕尔梅里尼是意大利周刊杂志 Panorama 的常驻科学撰稿人。