利用流行的基因组编辑工具 CRISPR 治疗人类多种疾病的前景正变得越来越现实。
CRISPR–Cas9 的医疗应用在 2019 年取得了辉煌的成绩。首批人体试验结果开始缓慢公布，更多试验也已启动。在未来几年，研究人员正展望 CRISPR 基因组编辑技术更先进的应用，这些应用可能为治疗从血液疾病到遗传性失明等一系列疾病奠定基础。
但是，尽管迄今为止 CRISPR 基因组编辑临床试验的结果令人鼓舞，但研究人员表示，现在判断该技术在临床上是否安全有效还为时过早。
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“在将这项技术应用于治疗人类方面，一直存在着适当的谨慎，”费城宾夕法尼亚大学的肿瘤学家爱德华·斯塔特马尔说。“但我认为我们开始看到这项工作的一些成果。”
自从研究人员发现 一种名为 CRISPR–Cas9 的分子防御系统（微生物利用该系统抵御病毒和其他入侵者）可以被 利用来改写人类基因以来，仅仅过去了七年。
从那时起，基因编辑因其修改胚胎的潜力而备受关注——如果这些胚胎注定要 成为人类，那么这种应用在伦理和法律上都充满了争议。但与此同时，科学家们一直在测试 CRISPR 一项争议较小的能力，即禁用或纠正其他细胞中的问题基因，从而治疗多种疾病。
2016 年，中国研究人员宣布，他们已 首次对一名患者进行了 CRISPR–Cas9 疗法治疗，旨在对抗癌症。在从一名参与者的血液中提取的细胞中，研究人员禁用了编码一种名为 PD-1 的蛋白质的基因，PD-1 可以抑制免疫系统，但也可能在此过程中保护癌细胞。然后，科学家们将这些细胞重新注入患者体内。
到 2019 年，美国政府的 clinicaltrials.gov 数据库列出了十几项正在进行的试验，这些试验正在测试 CRISPR–Cas9 作为治疗从癌症到 HIV 和血液疾病等一系列疾病的方法。
到目前为止，在这些试验中接受治疗的人太少，无法对 CRISPR–Cas9 疗法的安全性或疗效得出任何确凿的结论。来自两项试验的初步结果——一项是将基因编辑过的血细胞移植到一名男子体内以治疗 HIV 感染，另一项是将基因编辑过的血细胞移植到三人体内以治疗某些形式的癌症——显示没有临床改善的迹象。
进展迹象
在这两种情况下，移植的细胞都在接受者的骨髓中蓬勃生长，没有出现任何严重的安全问题，但没有产生明显的医疗益处。在接受 HIV 治疗的男子中，研究人员试图使用 CRISPR 禁用一种蛋白质，许多 HIV 毒株都利用这种蛋白质进入细胞。但据研究人员在 9 月份报告，只有 5% 的移植细胞被编辑过——不足以治愈疾病。北京大学干细胞研究员、这项工作的主要作者之一邓宏魁说，该研究已被搁置，研究人员正在探索提高这一比例的方法。
有早期迹象表明，另一项试验可能会取得更大的成功。位于马萨诸塞州剑桥市的 CRISPR Therapeutics 和位于马萨诸塞州波士顿市的 Vertex Pharmaceuticals 已经治疗了两名患有遗传性疾病镰状细胞贫血症和 β-地中海贫血症的患者。这两种疾病都会消耗血液中携带氧气的血红蛋白分子：其理念是利用 CRISPR 禁用一个原本会关闭另一种血红蛋白生成的基因。早期结果表明，这种治疗可能缓解了这些疾病的一些症状，但需要对参与者进行更长时间的跟踪观察才能确定。
其他研究人员已经迫不及待地想要超越在培养皿中编辑细胞的阶段。Intellia Therapeutics 首席执行官约翰·伦纳德说，挑战在于找到将基因编辑机制运送到体内所需部位的方法。Intellia Therapeutics 是一家位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司，专注于 CRISPR–Cas9 基因组编辑。“递送方法非常重要。”
去年 7 月，位于马萨诸塞州剑桥市的制药公司 Editas Medicine 和位于都柏林的 Allergan 启动了一项试验，通过编辑眼细胞来治疗遗传性疾病莱伯先天性黑矇 10 型，该疾病可能导致失明。研究人员将把一种含有编码 CRISPR 基因组编辑机制的 DNA 的病毒注射到眼睛中，从而绕过将这些工具通过血液输送到特定组织的需要。病毒将负责将基因组编辑工具运送到细胞中。这是首次尝试在体内进行 CRISPR–Cas9 基因编辑的试验，早期结果可能在今年公布。
北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的生物工程师查尔斯·格斯巴赫说，这将是该领域的一个里程碑时刻，并可能为未来针对其他器官的试验铺平道路。但他和其他人表示，他们希望研究人员最终将不再使用病毒将基因组编辑机制穿梭到细胞中。灭活的病毒有时仍可能引起免疫反应，并且只能携带有限数量的 DNA。
缩小尺寸以适应
更重要的是，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的化学生物学家安德鲁·安扎隆说，目前一些基因编辑工具的尺寸太大，无法装入常用的基因治疗病毒中。这些工具包括被称为 先导编辑器 的增强型 CRISPR 系统，该系统于 2019 年末首次报道，可能比 CRISPR–Cas9 更精确、更可控。
Intellia 正在寻找绕过病毒的方法。该公司已与瑞士制药巨头诺华公司合作开发脂肪纳米颗粒，这些纳米颗粒可以在基因组编辑分子在血液中传播时保护它们，并且还可以穿过靶细胞的膜。
这些颗粒倾向于在肝脏中积聚，研究人员正在努力开发能够渗透到其他组织（如肌肉或大脑）的颗粒。但伦纳德说，目前 Intellia 将专注于肝脏疾病，并计划在今年启动其首个技术试验。“可以说，这是在走路之前先爬行，”他说。
格斯巴赫说，目前正在测试的所有技术都不是研究人员为基因组编辑的长期应用所设想的那样。“人们正在采取的方法是我们今天可以做到的事情，”他说，“但不是如果我们能够设计出理想的药物会做的事情。”
伦纳德说，当他与投资者会面时，他们经常要求知道未来六个月内将取得哪些医学进展。“我们尽力描述这一点，但我总是以一句结尾：‘你能想象一个没有基因编辑的未来吗？’”他说。“我还没有遇到过任何说是‘可以’的人。”
本文经许可转载，并于2020 年 1 月 6 日首次发表。