首个比较非法迷幻药裸盖菇素与传统选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 抗抑郁药的随机对照试验发现，前者在既定指标上改善抑郁症状的效果与后者相当，且副作用更少。然而，这项研究规模相对较小，并非明确旨在展示这些药物在其他幸福感衡量标准上的效果。
在《新英格兰医学杂志》周四发表的一项研究中，精神病学家 David Nutt、心理学家 Robin Carhart-Harris 以及当时均在伦敦帝国理工学院的其他研究人员，对 59 名参与者进行了为期六周的试验，参与者被分为两组。一组接受全剂量裸盖菇素（“神奇蘑菇”中的活性成分）联合心理治疗。另一组每天服用 SSRI 依他普仑，外加两剂微量裸盖菇素联合心理治疗。所有参与者都患有重度抑郁症 (MDD)，重度抑郁症在特定年份影响大约 10% 的美国人口。
研究人员此前曾进行过一项开放标签试验（受试者和从业者知道他们接受哪种治疗）以及四项关于裸盖菇素治疗抑郁症和焦虑症的随机对照试验。但到目前为止，尚无随机对照试验直接比较裸盖菇素与 SSRI。
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“传统抗抑郁药长期以来一直主导着精神病学领域，因此将裸盖菇素（仍然是一种非法药物）与标准一线治疗方法进行比较是值得注意的，” Carhart-Harris 说，他现在就职于加州大学旧金山分校的神经景观中心。裸盖菇素被指定为 Schedule I 类物质，定义为“目前没有公认的医疗用途且具有高度滥用潜力”。“这项研究清楚地表明，我们需要改变裸盖菇素的法律地位，因为它与数据明显不符，” Carhart-Harris 说。
研究人员使用多种测量方法来评估研究对象的抑郁症状，并采用 16 分快速抑郁症状量表-自评 (QIDS-SR-16)（一份自我评估问卷）作为研究的主要结果。QIDS-SR-16 平均得分未显示单独接受裸盖菇素组和接受 SSRI 组在六周后存在统计学上的显著差异。
但裸盖菇素组在自杀意念、快感缺乏症（缺乏感受快乐的能力）以及称为蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表 (MADRS) 和汉密尔顿抑郁评定量表 (HAM-D) 的标准心理抑郁评分方面，显示出明显更大的降低。Carhart-Harris 特别指出，在 QIDS-sR-16 问卷的 16 个项目中，许多差异非常显著：裸盖菇素组 70% 的受试者对治疗有反应，而 SSRI 组为 48%。缓解率的差异也具有统计学意义：裸盖菇素组的缓解率为 57%，而依他普仑组为 28%。
“查看他们的数据，我非常清楚地看到，这两组之间存在实质性差异，而且方向完全符合我们的预测，”约翰·霍普金斯大学迷幻药和意识研究中心主任 Roland Griffiths 说，他没有参与这项研究，但去年在 JAMA Psychiatry 上发表了他自己的“里程碑式”论文：第一项检查 裸盖菇素治疗 MDD 的随机对照试验。
“帝国理工学院的这篇新论文最引人注目的方面之一是它的发表刊物，《NEJM》，这标志着主流医学的地位，” 加州大学洛杉矶分校的精神病学家 Charles Grob 说，他也没有参与这项研究，并且研究裸盖菇素和其他迷幻药已有数十年。他被引用最多的论文研究了裸盖菇素减轻晚期癌症患者焦虑和提高生活质量的能力。“这也表明了我们作为一个社会的现状，” Grob 说。“2006 年，当我们开始为我们的 癌症研究 招募志愿者时，这非常具有挑战性。” 相比之下，进行新试验的科学家们被志愿者淹没了：他们最终筛选了 1000 人，从中仅选择了 59 人。
Carhart-Harris 说，该团队预计，如此大量的“自我推荐”，其中大多数人对裸盖菇素的偏好强于 SSRI，可能会影响研究结果。接受依他普仑的人可能会表达失望，而接受裸盖菇素的人可能会比 10 年前进行研究时取得更大的进步。许多因素使得对迷幻疗法进行仔细的统计学审查变得困难，并提出了对于如此强烈的精神活性药物，是否有可能“盲法”受试者接受的治疗的问题。
研究人员试图通过告诉两组人员他们都将接受裸盖菇素来尽量减少这种影响，以建立相等的期望。他们给两组人员都提供了标准的迷幻药剂量体验：一次延长的 4 到 6 小时疗程，期间每位受试者被指示在蒙上眼睛并听音乐的同时静卧，房间里有一到两名治疗师提供支持。分配到裸盖菇素组的参与者被给予 25 毫克剂量的裸盖菇素以获得充分效果。依他普仑组的参与者被给予 1 毫克亚感知“微剂量”，没有明显的迷幻效果。最后，在第一次给药后，研究小组给每位受试者一瓶药片，并指示他们每天服用一片：依他普仑组接受 SSRI，而裸盖菇素组仅服用安慰剂。
“这是一个非常令人兴奋的话题，但这确实需要非常严格的科学方法来真正了解这些治疗的安全性和有效性，”耶鲁大学医学院精神病学副教授兼耶鲁抑郁症研究项目主任 Gerard Sanacora 说，他没有参与这项研究。“这是一个相对较少人数的研究，没有安慰剂组，因此我们从这些数据中可以得出的结论有限，”他说。“我认为这些数据很有希望，值得进行这项研究。但有时兴奋确实会超过科学，因此我们需要诚实地说出局限性是什么。”
Sanacora 还指出，研究的心理治疗部分（对依他普仑组和裸盖菇素组都给予了等量的准备、咨询和后续行动）是不寻常且值得注意的。每位参与者总共接受了 38 到 40 小时的心理治疗，大约是大多数迷幻药研究中受试者接受的正常量的两倍。“那种社会心理干预确实非常强大，”他说。
“对我们来说，真正重要的是要认识到，在研究中，两组都表现良好，他们都表现良好的原因是这项研究中投入了如此多的关怀和关注，” 心理学家 Rosalind Watts 说，她是该论文的合著者，也是该研究临床部分负责人。她现在是 Synthesis 咨询委员会的成员，Synthesis 是荷兰一家提供迷幻疗法静修中心的机构。荷兰是少数几个裸盖菇素（以松露形式）合法的司法管辖区之一。在俄勒冈州，公民在 2020 年 11 月投票决定将裸盖菇素疗法合法化用于医疗目的。
Watts 说，迷幻疗法的心理成分往往被科学家和媒体低估，但人们认为它对疗法的疗效至关重要，特别是由于这些体验可能令人不安、强大、困惑甚至可怕。“安全感”和与治疗师的“联盟”对于任何心理突破通常至关重要。对于许多患有抑郁症的患者来说尤其如此，他们在多次治疗失败后往往缺乏尝试新疗法的信心。
“我以为这种药可能对某些人有效，但可能对我无效。我非常害怕，因为我不太信任我的大脑；我觉得它总是在与我作对，” 英国 32 岁的注册护士 Ali Thorne 说，她在患有抑郁症二十年后参加了这项试验。“我认为这项试验——包括裸盖菇素和心理支持——真的救了我的命。”（研究结束后，参与者被告知他们接受了哪种治疗。）
然而，虽然一些受试者在试验结束后经历了持久的益处，但其他人又复发了抑郁症。Leonie Schneider 是一位 44 岁的希腊女性，居住在英国，她是再次抑郁的参与者之一，此前她经历了一段特别具有挑战性的不幸事件时期，其中包括因 COVID 造成的严重财务困难以及家人患有绝症。“我变得比我一生中任何时候都更加抑郁，而且更加困难，因为我在试验前已经停止服用以前依赖的药物。此外，COVID 开始爆发，我没有通常用来应对的稳定支柱，”她说。
然而，Schneider 指出，二十年来尝试多种 SSRI 抗抑郁药以及谈话疗法并没有给她她需要的韧性。“抗抑郁药通常感觉只是对心理健康的一种姑息治疗方法，”她说。相比之下，“[裸盖菇素] 试验给了我开始这项工作并建立情感韧性的工具。”
“虽然针对面临死亡并因绝症而抑郁的人的研究可能显示，一次裸盖菇素疗程即可带来持久的改变，但如果有人因不明原因抑郁了几十年，则不太可能仅通过一两次剂量就能缓解，” Watts 指出。
当试验在 2020 年 3 月结束时，正值 COVID-19 大流行爆发之际，Watts 和团队的其他成员为感觉需要额外支持的试验参与者设置了在线治疗课程。Schneider 很快就报名参加了，Thorne 也报名参加了，还有 16 名其他参与者，他们一年来定期与研究心理学家以及彼此在线会面。这延长了被称为“整合”的时期，在此期间，个人理解他们在裸盖菇素的影响下感受到的幻觉和顿悟。
“人们将迷幻疗法描述为一下午的 25 年疗法。它绝对可以有那种感觉，但它不是灵丹妙药，而且只是一下午，” Schneider 说。“真正的魔力不在于给药日，而在于你之后所做的工作。”