“一定要在杂货店停一下，不要去汉堡王，”贾玛·邦德在2012年的一个晚上用手机指示她的丈夫去买冰块。“他们的冰块融化得太快了。” 当时38岁，怀孕近九个月的邦德需要几袋冰块来保持脚下浴缸里的水温凉爽，她的脚又红又肿又痛。她已经学会用垃圾袋把脚包起来，这样冰水就不会损伤她的皮肤。几个月前，邦德还是一位健康的年轻女性，在一家安装太阳能电池板的公司做办公室工作，过着或多或少正常的生活。现在她几乎离不开舒适的水浴，除了淋浴，“那简直是折磨。”
邦德住在加利福尼亚州圣罗莎市，患有一种叫做红斑性肢痛症（EM）的疾病——在希腊语中是“红肢疼痛”的意思——患者的手或脚会产生严重的灼痛，对轻微的温暖温度或轻微的压力都异常敏感。对于像邦德这样的大多数患者来说，这种疾病的发生没有明确的解释（它与怀孕没有已知的联系）。虽然EM很罕见，每百万人中只有约13人患病，但各种形式的慢性疼痛却非常普遍，而且往往起源神秘。
据估计，美国有1亿人正在与慢性疼痛作斗争，最常见的是背痛、头痛或关节炎。总而言之，慢性疼痛影响的美国人比糖尿病、癌症和心脏病的总和还要多，而且花费也更多：根据2012年的一项分析，每年在医疗保健和劳动力损失方面高达6350亿美元。痛苦造成的损失是无法估量的。应对痛苦的人们面临着残疾、抑郁、情绪和睡眠障碍、药物和酒精成瘾以及自杀风险增加。琳达·波特是美国国家神经疾病和中风研究所的疼痛政策顾问，也是美国国立卫生研究院位于马里兰州贝塞斯达的疼痛政策办公室主任，她称慢性疼痛是“一个巨大的公共卫生问题，但尚未得到充分的认识和解决。”
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疼痛的存在是有原因的：它为我们提供了针对身体损伤的内置警告，迫使我们在手被严重烧伤之前将其从热炉子上移开，或者停止在骨折的腿上行走。但有时，在威胁消失很久之后，疼痛仍然持续存在。虽然慢性疼痛可能莫名其妙地出现，但一般来说，它可以分为两类：炎症性疼痛——例如骨关节炎引起的疼痛——和神经性疼痛，通常源于损伤、疾病或其他损害造成的神经损伤。
众所周知，慢性疼痛很难治疗，神经性疼痛尤其具有挑战性，部分原因是常见的抗炎药物，如布洛芬和萘普生几乎不起作用。吗啡和其他阿片类药物是治疗严重短期疼痛的黄金标准。但它们也伴随着副作用，从便秘和嗜睡等常见症状，到危及生命的呼吸抑制。长期使用这些药物的人会逐渐对这些药物产生耐受性，需要越来越高的剂量，从而增加风险。成瘾和滥用也是阿片类药物的严重问题：现在美国因过量服用这些处方止痛药而死亡的人数比因过量服用可卡因和海洛因的总和还要多。目前用于治疗慢性疼痛的其他药物包括最初用于治疗癫痫和抑郁症的药物，但这些药物也有局限性。尽管可能对未出生的婴儿有风险，邦德还是接受了阿片类药物、抗惊厥药和抗抑郁药的混合治疗，以帮助她入睡并降低她危险的高压力水平。
更安全、更有效的药物一直未能实现科学界的最佳努力，但这种情况正在开始改变。最近的发现为药物开发开辟了几个有希望的新途径。“研究人员现在通过专注于疼痛的分子信号通路取得了很大进展，”波特说。“有希望了。”
接力赛
为了理解控制慢性疼痛的新努力，了解疼痛是如何产生的很有用。疼痛始于一种刺激，由称为伤害感受器的特殊神经细胞检测到，这些神经细胞将其触角遍布身体内外表面。可能损害身体的刺激——极高或极低的温度、机械力或大量化学威胁——会激活这些神经末梢。然后，末梢将信号迅速发送到伤害感受器的细胞体，这些细胞体位于脊髓外侧的背根神经节中。从那里，伤害感受器将威胁传递给脊髓中的神经元。这些神经元反过来会触发大脑广泛的疼痛网络，包括参与思考和情绪的区域（这解释了为什么安慰剂和分心有时可以缓解疼痛）。
像所有神经信号一样，疼痛信息通过称为动作电位的电事件从神经元的一端快速传递到另一端，动作电位是由离子（带电的钠原子和钾原子）流过细胞膜产生的。这些离子通过膜上的微小孔隙移动，这些孔隙称为离子通道，由蛋白质构成，蛋白质的形状会变为开放或闭合构型。在伤害感受器的末梢，特殊的离子通道会检测可能的威胁，例如热或从附近受损细胞溢出的化学物质。当这些通道打开时，正离子涌入细胞，微妙地改变膜两侧的电压平衡。这种变化反过来又会触发对特定电压敏感的其他离子通道。当足够多的这些电压门控离子通道打开时，由此产生的离子流会引发动作电位，动作电位会沿着神经元的整个长度快速传递——很像体育场人群做人浪。动作电位最终导致神经递质在脊髓中释放，这是一种化学信息，将信息传递给相邻的神经元。
过去20年对疼痛的大部分了解都集中在离子通道上：它们如何检测热和组织损伤等信号；哪些离子通道是疼痛信号传导所必需的，而不是起辅助作用；也许最紧迫的问题是，哪些通道可以作为靶点，安全地消除不需要的疼痛信号。
研究人员和制药公司长期以来都知道，阻断神经末梢的钠通道可以缓解疼痛——例如，短效局部麻醉剂利多卡因和奴佛卡因会堵塞钠通道，不仅麻木疼痛，还会麻木它们所应用的所有感觉。在人类和其他哺乳动物中发现了九种电压门控钠通道，每种通道都响应略有不同的电压而开放。阻断所有这些通道将产生破坏性影响，因为钠通道存在于身体的所有神经细胞以及包括大脑和心脏在内的其他组织中；不加选择地阻断可能会干扰引起心跳、呼吸和运动的信号。因此，多年来，科学家们一直在寻找圣杯：仅限于身体疼痛感应细胞的钠通道。
在20世纪90年代后期，研究人员通过发现三种电压门控钠通道更接近这个目标，这三种通道似乎只存在于周围神经网络（而不是脊髓和大脑）中，而这通常是疼痛信号开始的地方。被指定为NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9，所有这三种通道主要存在于伤害感受器和一些其他参与感觉的神经元中。（“Na”代表钠，“V”代表电压，数字表示它们在九个已知通道家族中的位置。）一旦鉴定出编码这些通道的基因，研究人员就能够在实验动物中操纵这些通道的活性。在接下来的10年中，测试证实，至少在小鼠中，使感觉NaV静止可以减轻神经性疼痛。
到2000年，NaV通道被视为药物开发的有希望的靶点，但制药公司需要动物研究以外的证据来证明重大投资的合理性。这些数据来自四篇关键论文，这些论文将NaV1.7与人类疼痛联系起来。2004年，北京的一个研究小组在两个中国红斑性肢痛症（邦德在怀孕期间自发出现的疾病）遗传形式的家庭中发现了NaV1.7基因的突变。2005年，耶鲁大学医学院和康涅狄格州退伍军人事务医疗保健系统的斯蒂芬·瓦克斯曼和苏莱曼·迪布-哈吉证实，这些突变导致NaV1.7过度活跃，可能引起疼痛。不久之后，伦敦大学学院的约翰·伍德和他的同事报告说，另一种疾病——阵发性剧烈疼痛障碍（导致直肠、眼睛和下巴疼痛）——也是由过度活跃的突变NaV1.7通道引起的。至关重要的是，当时都在剑桥大学的杰夫·伍兹和詹姆斯·考克斯在2006年表明，NaV1.7中消除其功能的突变也消除了任何疼痛感觉，从而造成了一种罕见且危险的疾病，这种疾病常常导致因未感觉到的伤害而死亡。这些在不寻常的遗传疾病中的发现共同证实了NaV1.7在人类疼痛感觉中的重要性。
瓦克斯曼探索罕见的遗传疾病，他说，因为它们可以用作“指向可能更常见的病理途径的指针”。2012年，他与荷兰的合作者一起，将这一飞跃扩展到更常见的疾病。小纤维多神经病变是一个广泛的标签，用于描述周围神经（通常是手或脚）中疼痛感应神经的损伤。大约一半被诊断患有该疾病的患者有可识别的神经损伤来源，例如糖尿病，但在另一半患者中，疼痛的原因仍然是个谜。瓦克斯曼和他的荷兰合作者检查了不明原因病例患者的DNA，发现近30%的患者的NaV1.7基因存在突变，9%的患者的NaV1.8基因存在突变，另外3%的患者的NaV1.9基因存在突变。瓦克斯曼的研究小组还发现，因神经损伤而患有慢性疼痛的人，受损神经中NaV1.7通道的数量有所增加。
这些发现足以让制药公司认真追求感觉特异性钠通道。辉瑞公司多年来一直在开发针对NaV1.7和NaV1.8的药物，虽然现在说何时可以推出新的止痛药还为时过早，但辉瑞公司位于北卡罗来纳州达勒姆的疼痛和感觉障碍研究部门Neusentis的尼尔·卡斯尔报告说，已有几种药物正在患者身上进行测试。与利多卡因等旧药不同，这些较新的分子并非靶向钠通道的主要孔隙，钠通道的主要孔隙从一种通道亚型到下一种通道亚型几乎完全相同。相反，它们作用于通道的电压感应区域，该区域因通道而异，这使它们具有更高的特异性，并且据推测，更安全。2013年，卡斯尔的研究小组报告发现了一种选择性靶向NaV1.7电压传感器的化学物质。卡斯尔说，这种分子“具有非常高的选择性，因此它们不会影响心脏或肌肉功能”——至少在早期测试中是这样。
与此同时，杜克大学的一个研究小组也在以NaV1.7电压传感器为目标，但他们使用的是抗体——一种来源于免疫系统的分子。根据6月份发表的一项研究，该抗体可以缓解小鼠的炎症性和神经性疼痛，并且可以缓解瘙痒，这使得该方法在缓解疼痛领域可能实现三重功效。探索毒液中某些成分对NaV1.7的作用的研究人员也取得了一些进展。
升温
钠通道不是唯一被标上靶心的靶点。另一种称为瞬时受体电位通道V1 (TRPV1) 的离子通道因其受高温和辣椒素（赋予辣椒灼热感的化学物质）激活而闻名，并且主要限于疼痛感应细胞。自从大卫·朱利叶斯和他在加利福尼亚大学旧金山分校的同事在1997年发现TRPV1基因以来，科学家们一直在热衷于寻找可以通过关闭该通道来消除疼痛信号的分子。
美国国立卫生研究院的波特说，“长期以来，TRPV1一直是如此有希望但又如此难以捉摸的靶点。” 早期关闭它的阻滞剂具有难以控制的副作用，例如身体过热和对可能导致烧伤的热不敏感。该通道还感知酸、蜘蛛毒素和促进炎症的物质，最近已成为感觉信号的复杂整合器。“最好的药物不会扰乱通道的核心热感应能力，”朱利叶斯说。它只会平息过度活跃的通道。
朱利叶斯的研究小组在2013年12月向前迈进了一步，当时他们发表了TRPV1在各种状态下的结构的第一个高分辨率图像。这些信息应有助于研究人员找到一种仅在通道呈现引起疼痛的形状时才阻断通道的方法。
被误解的疼痛
大多数神经性疼痛患者都会经历其三个特征：对疼痛刺激的超敏反应；无缘无故发生的自发性疼痛；以及异痛症，使无害的触摸感觉疼痛。（异痛症导致淋浴的冲击水对邦德来说感觉像折磨。）虽然对离子通道的研究有助于解释超敏反应，但另一项研究澄清了异痛症是如何产生的。通常，疼痛信号和非疼痛触摸信号沿着从皮肤神经到脊髓再到大脑的单独通路传播，但在异痛症的情况下，信号在脊髓中交叉：触摸感应神经元激活疼痛通路。
主要是日本的研究人员和加拿大的两个研究小组（一个由魁北克精神健康大学研究所的伊夫·德·科宁克领导，另一个由多伦多病童医院的迈克尔·索尔特领导）弄清了事情出错的原因。在动物研究中，他们发现，为了响应神经损伤，小胶质细胞（神经系统自身类似吃豆人的免疫细胞）释放一种信号，导致脊髓神经元减少其离子转运分子KCC2（“KC”代表氯化钾）的补充。转运蛋白的作用是维持细胞内外氯离子微妙的平衡。在正常情况下，脊髓中称为中间神经元的小神经细胞调节疼痛和非疼痛感觉通路之间的通信。它们阻止普通的触摸引起疼痛，但允许舒缓的抚摸暂时缓解疼痛。然而，当脊髓神经元失去KCC2时，这种通信就会出错，轻微的触摸也会引发疼痛。研究人员推测，如果可以恢复KCC2水平，不正确的信号传导就会停止。
在2013年11月，德·科宁克和他的同事报告发现了一种化合物，可以增强通过KCC2的氯化物转运。该药物恢复了脊髓神经元中氯离子和电功能的平衡。此外，它还减轻了大鼠的神经性疼痛迹象。KCC2增强剂在动物中是安全且无副作用的，即使在高剂量下也是如此。
虽然到目前为止这项工作仅在动物身上进行，但KCC2转运蛋白的某些方面使其成为人类疗法的绝佳靶点。德·科宁克说，与其他全面抑制离子通道的药物不同，例如，这种转运增强剂只会影响有缺陷的细胞。具有功能性KCC2的细胞将像往常一样继续工作，并且该药物不会过度增强它们的活性。实验表明，该药物不是改变KCC2的行为方式，而是将更多的转运蛋白引导到细胞表面。更全面地了解这种交通管制如何运作对于开发安全有效的止痛药至关重要。
个性化疼痛治疗
大多数研究人员认为，医学的未来是个性化的，这意味着个人的基因和对特定药物的敏感性将决定最佳的治疗方案和预防疾病的最可靠方法。在慢性疼痛管理领域，这个未来才刚刚出现。“我们很想能够说出每个患者具体出了什么问题。然后我们就可以说，‘哦，你服用这种药，而你服用另一种药，’”牛津大学的神经学家大卫·本内特说。但即使在最好的综合疼痛管理中心，治疗也往往主要依赖于反复试验。
然而，现在，患有影响NaV通道的罕见基因突变的患者正在帮助展示个性化疼痛治疗的道路。例如，大多数因遗传性NaV1.7突变而患有红斑性肢痛症的灼痛患者并没有因卡马西平（一种有时用于治疗疼痛的抗癫痫药物）而得到帮助。然而，一个患有该疾病的家庭有一种特殊的突变（有很多类型），这种突变对该药物反应良好。通过研究该家庭突变通道的分子结构和功能，瓦克斯曼和迪布-哈吉能够看到卡马西平如何平息通道的过度活跃，然后能够准确地预测它对稍有不同的突变也有效。瓦克斯曼说，这些发现令人兴奋，因为它们表明，对于患有遗传性红斑性肢痛症和那些患有更常见疼痛疾病的患者来说，基于个人基因构成进行治疗“并非不切实际”。
至于贾玛·邦德，她的症状在她提前几周生下一个健康的男婴之前突然停止了。出乎意料的是，旨在帮助婴儿肺部成熟的类固醇注射对他母亲起到了神奇的作用。“我在半夜醒来，”她回忆说，“我的脚不疼了——这在六个多月里从未发生过。” 没人能解释原因。症状确实又回来了，但再也没有怀孕期间那么严重。“如果我站立很长时间，就会有直接的结果：我会疼痛，”邦德说。“我正在控制它，而且我没有用药，这真是太棒了。我希望能够被治愈。” 疼痛研究人员也希望为邦德和像她这样的数百万患者带来缓解。