作者：Maryn McKenna，来自 Nature 杂志
多年来，罗伯特·道姆学会了尊重他的对手。1995 年，他和他在伊利诺伊州芝加哥大学儿童医院的同事们正在调查影响了他们急诊科二十多名儿童的感染。三名儿童患有快速发展的肺炎。第四名儿童的臀部肌肉中长了一个拳头大小的脓肿。第五名儿童的细菌已经侵入了脚骨。这些感染对包括甲氧西林在内的许多常见抗生素具有耐药性。令道姆惊讶的是，罪魁祸首是 MRSA——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌——一种被认为只在住院病人中传播的细菌。但这些孩子在生病前几个月都没有去过医院。
很少有研究人员愿意接受这些影响。道姆与《美国医学会杂志》的编辑就一篇报告这些病例的论文争论了 18 个月，该论文表明，这种菌株是危险的，在社区中获得，并且在基因上与医院菌株不同。他的文章最终于 1998 年发表，现在被广泛认为是目前每年导致数百万人次就诊医生和医院的流行病的早期预警。
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道姆是一位儿科传染病医生，也是芝加哥大学 MRSA 研究中心的创始人，他仍在对这种流行病发出警报。他认为这场战斗比以往任何时候都更加紧迫，现在他认为自己知道如何赢得这场战斗。圣诞节前几天，他和加州大学洛杉矶分校进行疫苗研究的医生布拉德·斯佩尔伯格发表了一篇文章，呼吁开发一种能够战胜金黄色葡萄球菌的疫苗。“我们无法治疗它，”道姆说。“我们必须预防它。”
这一次，道姆的观点得到了更多支持。在过去的 10 年里，随着 MRSA 甚至对最后手段抗生素也产生了耐药性，几家制药公司已经启动了疫苗研究计划，其中一些计划得到了道姆的投入。但道姆认为，他们低估了敌人，因为他们依赖于触发保护性抗体产生的标准免疫学方法。相反，他提倡一种刺激 T 细胞的策略，T 细胞是免疫系统不同分支的一部分。这是一个雄心勃勃的提议，并非所有传染病专家都相信它会奏效。
“这是一个具有启发性的想法，”马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的微生物学家杰拉尔德·皮尔说，他也从事金黄色葡萄球菌疫苗的研究。“但现在判断这种免疫成分在疫苗开发中的适用性还为时过早。”
流行病的证据
该领域花了一段时间才同意道姆的观点，即一场新的流行病已经开始。态度在大约 18 个月后开始转变，当时佐治亚州亚特兰大疾病控制与预防中心 (CDC) 的调查人员报告说，明尼苏达州和北达科他州的四名儿童死于与道姆医院的感染类似的感染。此后，CDC 和医院在监狱和监狱、体育队以及急诊科数量异常多的患者中发现了社区相关感染群。医生们也在报告意想不到的重病病例——坏死性肺炎和食肉病——所有这些都是由社区相关菌株引起的。
从那时起，流行病蔓延开来。据估计，社区获得性 MRSA 占美国每年超过 1400 万例皮肤和软组织感染的一半，这些感染导致人们前往医生和急诊科就诊。MRSA 每年还会导致约 10 万例严重血液感染和 15,000 多人死亡。与此同时，制药制造商正在撤退，不再生产新的抗生素，理由是耐药性正在太快地破坏化合物，以至于他们无法收回成本。
美国疾病预防控制中心 (CDC) 医疗保健质量促进部门工作人员的一项研究估计，向弱势群体接种金黄色葡萄球菌疫苗每年可减少 24,000-34,000 例严重的 MRSA 感染。熟悉疫苗开发的研究人员表示，制造商已经认识到潜在的市场。“你现在可以在行业内看到它。他们都对此感兴趣，”哈佛医学院金黄色葡萄球菌疫苗研究员 Jean Lee 说。“十年前，情况并非如此。”但从感兴趣到获得可行的配方被证明是一项艰巨的挑战。
在另一只胳膊上注射
自从 216 年前爱德华·詹纳首次将牛痘病毒划入一个男孩的手臂以来，疫苗接种主要沿着一种策略的变体进行：将抗原引入体内，例如减弱的疾病生物体或生物体的碎片。免疫系统通过产生抗体来做出反应，抗体是一种识别抗原并触发对生物体的免疫攻击的蛋白质。多年来，抗体的存在一直被认为是人将对以后的感染免疫的标志。
首次尝试制造金黄色葡萄球菌疫苗是仿照成功的肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗进行的。与它们一样，它使用了由细菌周围粘性荚膜中的碳水化合物分子组成的抗原，这些抗原附着在另一种细菌产生的蛋白质上。但是，由 Nabi Biopharmaceuticals 在 1990 年代后期开发的名为 StaphVax 的配方并不成功。当该公司在 1998-99 年的 III 期试验中对其进行测试时，接受者产生了抗体，但随后血液中金黄色葡萄球菌感染的发生率与接受安慰剂的人相同。该计划于 2005 年暂停，并于 2009 年出售给葛兰素史克。与此同时，默克公司创建了一种配方，该配方使用了参与细菌吸收铁能力的细胞表面蛋白。由于结果为阴性，该公司于去年 6 月取消了后期临床试验。
事后看来，道姆说，没有人应该期望金黄色葡萄球菌疫苗会那么容易。“这种生物体有多种策略来完成其所有任务，从侵入血液到产生毒素，再到引起局部皮肤脓肿，”他说。“针对其中一种的疫苗只会刺激细菌。”
与大多数病原体不同，金黄色葡萄球菌是一种共生生物；它生活在高达三分之一的人类的皮肤和鼻孔中，大多数情况下不会引起疾病。这种良性但持续的占据意味着大部分人群已经拥有针对该细菌的抗体。与许多感染不同，感染过一次并不能保证受到保护；大约四分之一感染过一次金黄色葡萄球菌的人会继续发展为另一次感染。因此，疫苗开发人员实际上并不知道免疫个体的特征是什么。“我们在没有任何关于构成对金黄色葡萄球菌感染的高水平免疫力的信息的情况下工作，”皮尔说。
尽管如此，一些公司仍在尝试使用全力以赴的抗体攻击来建立免疫力：辉瑞、诺华和葛兰素史克正在测试装有四种或五种抗原的配方，希望引发一系列抗体，这些抗体将压倒细菌的防御能力。其他几家公司正在尝试被动免疫——输送从人体采集的抗体——但没有一家公司取得比安慰剂更好的结果。
可能最接近成功的团队实际上就在道姆自己的校园里。微生物学家奥拉夫·施内温德与道姆的团队无关，他开发了一种配方，该配方包含一种突变版本的金黄色葡萄球菌细胞壁成分，称为蛋白 A。在正常情况下，蛋白 A 与抗体结合，保护细菌免受免疫系统攻击；然而，突变版本无法结合。到目前为止，该配方仅在小鼠身上进行了测试。
道姆熟悉失败的疫苗领域，不仅来自他与制药公司的咨询工作，还来自他在美国食品和药物管理局的疫苗及相关生物制品咨询委员会任职的经历。与此同时，他对金黄色葡萄球菌如何在如此多的组织中引起疾病以及它对抗免疫系统的强大防御能力的研究使他相信，需要一种新的方法。
当道姆讨论金黄色葡萄球菌时，他对挑战直言不讳，并且迫不及待地想要向前迈进。“我不认为多种抗原就足够了，”他说，他坐在他发现首例社区获得性 MRSA 病例的旧医院大楼里，现在这里已变成堆满成堆期刊的拥挤办公室。“我认为我们需要多种免疫机制。而且我认为，核心机制应该是迄今为止一直被认为是异端的东西。”
幸运的突破
这种异端方法的部分灵感来自一位患者。作为一项正在进行的旨在根除复发性感染原因的项目的一部分，2009 年，道姆的两名团队成员前往一位最近在急诊科就诊的幼儿家中。但是女孩不在那里；她因为新的感染住在医院的重症监护室。当道姆找到她时，他注意到她的病历中有些奇怪的地方。她患有异常频繁的脓肿和反复发作的肺炎。
凭着直觉，道姆与马里兰州贝塞斯达国家过敏症和传染病研究所临床传染病实验室主任史蒂文·霍兰德合作，进行了详细的基因分析。道姆的直觉是正确的：这个女孩有一个突变，霍兰德最近将这种突变与一种罕见的免疫缺陷联系起来，称为约伯综合征。患有这种综合征的人由于无法产生一种称为 TH17 细胞的淋巴细胞或免疫细胞，因此患有持续、潜伏的金黄色葡萄球菌感染。
这些细胞产生一种称为白细胞介素 17 的促炎蛋白，已成为疫苗研究的热门话题。它们是由与产生抗体的免疫系统不同的分支产生的，但它们似乎仍然参与身体对病原体暴露的记忆。
道姆认为 TH17 细胞是金黄色葡萄球菌疫苗的关键。“看起来 T 细胞在葡萄球菌免疫中非常重要，”他说。斯佩尔伯格在 2009 年证明，一种刺激白细胞介素 17 产生的疫苗可以保护小鼠免受金黄色葡萄球菌和白色念珠菌感染。（该疫苗目前正在由 NovaDigm Therapeutics 开发为 NDV3。）
道姆和斯佩尔伯格现在已经联手，组建了一个跨学科团队，以了解增强 TH17 细胞的活性是否可以预防人类金黄色葡萄球菌感染。该团队包括一位开发了动物模型来研究这些感染的重症监护专家；一位流行病学家；两位免疫学家；和一位生物医学工程师。
他们首先从芝加哥大学医院选择当前和以前的 MRSA 患者，并将他们的免疫活性与从未感染过 MRSA 的人的免疫活性进行比较。在第二阶段，他们将测试从患者身上采集的淋巴细胞对多种传染性生物（包括 MRSA）的反应。
斯佩尔伯格指出，该项目将面临重大挑战。“疫苗界一直如此关注抗体的部分原因是抗体很容易测量，”他说。“没有高通量 T 细胞检测方法。这需要大量工作。”
远未最终
如果该团队能够成功提高 T 细胞活性，那也只是解决方案的一部分。该小组必须考虑是否在疫苗中加入传统的抗体刺激抗原，以及是否添加第三种成分，例如蛋白 A。研究人员还必须弄清楚一种疫苗配方是否可以阻止金黄色葡萄球菌侵入多种类型的组织。“我们想要一种预防侵袭性疾病的疫苗，我们想要一种预防肺炎的疫苗，我们想要一种预防皮肤感染的疫苗，”道姆说。“一种疫苗能否解决三个独立的临床问题？”
研究人员将不得不围绕金黄色葡萄球菌作为病原体和共生细菌的双重角色进行操作。如果他们消灭了人体内良性的葡萄球菌占据者，那么一种更有害的生物可能会取而代之。
道姆和他的合作者还将不得不面对来自其他葡萄球菌研究人员的怀疑，他们认为 TH17 的想法很有趣，但不切实际。施内温德指出，美国食品和药物管理局的规定要求疫苗必须证明抗体产生才能获得许可。“我不知道有任何疫苗许可将保护性免疫的相关性定为 IL-17 反应，”他说。但考虑到人们对 TH17 细胞的兴趣激增，他补充说，“人们会尝试它，我们将看看他们能走多远。”
也许最难回答的问题是：谁应该接种金黄色葡萄球菌疫苗？由于社区获得性 MRSA 非常普遍，只有当疫苗接种给所有人时，才能获得最大益处。但是，由于在美国和其他地方对疫苗存在很大的怀疑，因此在常规免疫计划中增加疫苗很可能会遇到阻力。
向道姆提及这些担忧，他标志性的不耐烦就爆发了。“这是一场普遍的流行病，应该有一种普遍的疫苗，”他说。“我认为我们应该在生命的第一年将其纳入儿科疫苗接种计划。如果它恰好对所有 MRSA 综合征都有效，比如涌入我们急诊室的皮肤感染，那么我们就会得到一些非常棒的东西。”
本文经《自然》杂志许可转载。该文章于 2012 年 2 月 1 日首次发表。