安东尼·陈花了两年时间创造了世界上首批五只经过基因工程改造的猴子，这些猴子携带人类突变基因——在本例中，是亨廷顿舞蹈病。但据 2008 年的报告，这五只猴子中有三只比预期更快地出现了严重的亨廷顿舞蹈病症状，并在出生后一个月内不得不被处死。用于引入相关基因的病毒随机插入了额外的拷贝，加剧了症状——并突显了该方法在创建动物疾病模型方面的局限性。
陈是一位就职于佐治亚州亚特兰大埃默里大学的遗传学家，他和世界各地的其他科学家现在正关注精确的基因组编辑技术，这些技术通过使用酶和 RNA 而不是病毒来解决此类问题。许多人对转基因猴子能比小鼠更忠实地模拟人类遗传疾病抱有很高的期望——从而能够进行更好的药物开发测试。许多人还表示，灵长类动物将加速神经科学的基础研究，使研究人员能够绘制和测试更简单生物体中不存在的复杂神经回路行为。“我们以前甚至无法考虑这一点，”陈说。
一些实验室的工作已经在进行中。东京庆应大学的遗传学家佐佐木艾丽卡是使用病毒生产出首只将工程基因传递给后代的转基因狨猴的团队成员。11 月 11 日，在加利福尼亚州圣地亚哥举行的神经科学学会年会上，佐佐木和她的同事将展示使用锌指核酸酶（一种 DNA 切割酶）产生的突变在狨猴身上模拟自闭症行为的努力。下个月，加利福尼亚州拉霍亚的索尔克生物研究所将举办一个研讨会，汇集分子生物学家、生物工程师和神经科学家，共同应对该领域的挑战。“这具有巨大的潜力，”索尔克研究所计算神经生物学实验室负责人特伦斯·塞诺夫斯基说。
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神经科学家长期以来一直想要转基因猴子。自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病无法在小鼠身上完全复制，因为小鼠缺乏灵长类动物复杂的认知和社会能力。而且，许多在小鼠身上早期显示出希望的神经活性药物在人体试验中失败了。
但研究人员坚持使用小鼠进行研究，主要是因为有一种靶向基因编辑策略在这些动物身上有效。它依赖于极其罕见的、自发的 DNA 交换事件来改变或禁用某些基因。该方法需要几个艰苦的步骤：设计所需的突变并将其引入胚胎干细胞；在极少数整合了该突变的干细胞中检测到它；将这些干细胞整合到发育中的小鼠胚胎中；然后寄希望于当“嵌合体”动物成熟时，它的精子或卵子将携带突变，从而创造出转基因后代。
该方法之所以可行，仅仅是因为小鼠干细胞相对便宜，易于维护和筛选，而且小鼠在几周内达到性成熟并产下大量幼崽。“你没有猴子的那种奢侈，”索尔克研究所的神经科学家爱德华·卡拉威说。例如，狨猴需要 15 个月才能性成熟，怀孕 5 个月，通常只产下 2 只幼崽。猕猴需要更长的时间——3 年才能达到性成熟，并且通常在 5.5 个月的妊娠期后只产下一只幼崽。
但定制猴子已成为可能，这要归功于高效的基因编辑技术，这些技术可以支持一次操作一个胚胎的方法。在一种方法中，锌指核酸酶定位于特定的基因组区域，并切割基因以破坏其功能或允许研究人员替换外部 DNA。在另一种称为 CRISPR 的方法中，使用可定制的 RNA 片段引导 DNA 切割酶到达正确的位置（参见 “CRISPR 切割”）。麻省理工学院（MIT）合成生物学家冯张在五月份表明，CRISPR 可用于在小鼠胚胎中的多个基因中进行精确突变。他说，这可能为涉及多个基因的人类脑部疾病的猴子模型铺平道路。
“我们现在首次有可能在灵长类动物身上尝试一些针对基因疾病的治疗方法，”麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特·德西蒙说。
麻省理工学院的研究人员目前正在俄勒冈州国家灵长类动物研究中心的研究人员合作下，在受精猴卵上测试 CRISPR。他们将首先禁用基因。麻省理工学院神经科学家冯国平是张的合作者之一，他希望破坏一种名为SHANK3的基因，该基因与某些人类自闭症病例有关。张说，更复杂的变化，例如换入不同版本的基因，将需要更多的工作和工程。
他补充说，最终，CRISPR 可能被用于标记特定的猴子神经元类型或用光控制它们——就像目前对小鼠神经元所做的那样。基础神经科学家尤其渴望看到这些应用获得成功。纽约大学的猴子视觉研究员安东尼·莫夫雄过去十年一直在关注科学家们如何使用基因工具来刺激、抑制和记录小鼠和果蝇的神经活动。但对于神经科学的许多重要领域——认知、注意力、记忆和决策——这些动物“没有那么有趣”，他说。
所有这些兴奋都发生在猴子研究变得越来越困难的时候。今年 1 月，在动物权利活动家多年施压后，联合航空公司宣布将停止运输研究用猴子——取消了灵长类动物研究人员可用的最后一家北美航空公司（参见 自然483, 381–382; 2012）。4 月，位于马萨诸塞州南堡的新英格兰灵长类动物研究中心——美国国立卫生研究院支持的八个此类中心之一——宣布将在逐步将其动物转移到其他设施后关闭。
尽管存在争议，但一些研究人员表示，使用转基因猴子可能是寻找脑部疾病治疗方法以及研究神经元网络如何产生意识的最佳途径。“你想将模型系统与你要问的问题相匹配，”莫夫雄说。“对不适合的实验使用小鼠同样是不道德的。”
本文经《自然》杂志许可转载。 该文章于 2013 年 11 月 6 日首次发表。