一种新的癌症疗法——最近获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗其他疗法无效的白血病儿童——正在改变医疗实践，并在通常保守的癌症科学领域引发了兴奋。
这种名为Kymriah的新疗法来自制药巨头诺华公司。它是被称为CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）的新型疗法中的首例。在这种疗法中，患者自身的免疫细胞被取出，经过基因工程改造以靶向癌细胞，然后再输回体内。“CAR-T细胞将在血液癌症中发挥重要作用，因为它们的益处远远大于其毒性，”美国国家癌症研究所外科分部主任史蒂文·罗森博格说。他从2009年开始进行了首次CAR-T治疗。最初的12名成年患者中，有11名仍然活着，尽管在治疗前他们的预后非常糟糕。罗森博格说，CAR-T“看起来可以治愈”。
但一些患者仍然会遭受严重的副作用。上个月底，一家不同公司的实验性CAR-T治疗临床试验中，一名患者在接受治疗九天后死亡，这引发了人们对研究人员对CAR-T的了解程度以及该疗法要达到广泛使用还需改进多少的质疑。在波士顿举行的CAR-TCR峰会上，以及之前接受采访的六位该领域专家表示，他们希望通过降低剂量、添加“控制开关”和在疾病早期阶段进行治疗等措施来提高CAR-T的疗效和安全性。
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此外，Kymriah比许多最昂贵的癌症疗法还要贵，迄今为止，这种一次性个性化手术的价格为 475,000 美元，而且行业领导者上周表示，治疗其他癌症的价格可能会更高。“[关于定价的]真正答案将在未来两到三年内出现，届时我们将看到有多少人可以参与这种疗法并……支付这个价格，”生物制药公司 Cellectis 的首席执行官 André Choulika 在峰会上的一次演讲中说道。“没有人知道人们会为这个付出多少价值。”
Kymriah 于 8 月 30 日获得联邦批准，这意味着儿科肿瘤学家必须做好准备，治疗更多的人。纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的儿科肿瘤学家凯文·柯伦说，现在他们可以将 CAR-T 提供给所有晚期急性淋巴细胞白血病患者，而不仅仅是那些符合临床试验标准的患者。
美国每年大约有 600 名儿童患有对两种或两种以上其他疗法无效的急性淋巴细胞白血病。柯伦说，到目前为止，临床试验发现，70% 到 90% 的这些儿童可以通过 CAR-T 成功治疗，在一次治疗后没有剩余的癌症证据。柯伦说，这些结果在该领域引起了极大的乐观情绪，他预计 CAR-T 将很快被用于治疗急性淋巴细胞白血病以外的疾病。“我们认为这不会是终点，”他说。
美国食品药品监督管理局预计将很快批准 Kymriah 和 Kite Pharma 的一种类似疗法（目前称为 axicabtagene ciloleucel）用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤患者。但柯伦和其他人很快指出，CAR-T 治疗仍然可以得到显著改进。
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心教授兼淋巴瘤专家萨特瓦·尼拉普说，在工程改造的细胞中添加某种控制开关可以让医生在患者的免疫系统过度激活时降低疗法强度，或者在治疗没有达到预期效果时提高疗法强度。他说，这可能允许医生提供更安全、更低剂量的细胞，而不是现在使用的大剂量和突然输注。然而，这种控制尚未成为批准的治疗过程的一部分。Cellectis 的 Choulika 在峰会上表示，开关可能无法足够快地激活以挽救死亡的试验患者。
研究人员还在想，一些患者在接受初始治疗后是否可能需要补充剂量的自身改良细胞，以控制其癌症，或者需要经过基因工程改造的细胞来攻击肿瘤细胞上的多个目标。
宾夕法尼亚大学医学教授兼血液和骨髓移植项目主任大卫·波特说，大约 80% 或更多的急性淋巴细胞白血病患者在接受 CAR-T 治疗后进入缓解期，但最终有 20% 到 50% 的患者因不明原因复发。“我们不仅需要研究如何治疗复发，还要研究为什么患者会复发，”他说。“如果你能理解这一点，你就可以开始预防后续复发。这是[急性淋巴细胞白血病]未来试验的主要目标。”
波特指出，淋巴瘤患者在接受 CAR-T 治疗后复发的可能性较小，但达到缓解的患者较少。“为什么有些患者有反应，而另一些患者没有反应？”他说。“需要进行一些非常快速和重要的研究，以了解反应或耐药的机制，以便开发这种疗法，使其对更多患者更有效。”
当然，另一个主要问题是安全性。尽管罗森博格说，CAR-T 的副作用通常比化疗轻微，但最常见的副作用是细胞因子释放综合征 (CRS)——免疫系统的一种激活，感觉像一场严重的流感，在极少数情况下会导致死亡。大多数患者在高烧、疼痛、疲劳，有时还会出现幻觉的情况下在医院的重症监护室里度过难关。
诺华公司与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员合作开发了 Kymriah，该公司表示，根据发送给大卫·莱布沃尔（高级副总裁兼 CAR-T 全球项目负责人）的电子邮件声明，“Kymriah 具有“明确的特征，并且在应用特定管理指南并在具有适当培训的场所执行时，通常具有可控的安全性。”
但其他 CAR-T 治疗方法可能仍然存在重大风险。本月早些时候，当其中一项试验的第一位患者（一名 78 岁男性）在遭受 CRS 后死亡时，FDA 暂停了两项小型、早期阶段的 Cellectis CAR-T 临床试验。该公司在新闻稿中表示，正在考虑降低未来试验患者输注的工程细胞数量。“Cellectis 正在与研究人员和 FDA 密切合作，以便恢复试验，并修改方案，包括降低剂量，”该公司写道。Cellectis 的实验性治疗与其他 CAR-T 不同——Cellectis 的 CAR-T 不是改变患者自身的免疫细胞来靶向癌细胞，而是“现成的”，所有患者都获得相同的经过基因工程改造以攻击肿瘤的细胞。
在某些患者中，细胞因子折磨与疗效有关；他们越痛苦，似乎从治疗中获得的益处就越多。但波士顿马萨诸塞州总医院细胞免疫疗法项目主任马塞拉·莫斯说，患者不需要受苦就能从癌症中获得长久的缓解。
医生们希望，如果在疾病早期阶段，在患者接受大量化疗之前，并且免疫系统仍然相对健康时进行 CAR-T 治疗，细胞因子反应将会减少。莫斯说，早期治疗还可以为患者节省数月甚至数年痛苦的化疗疗程，这现在是首批治疗无效的患者的标准方法。
制药公司最大的希望是，CAR-T 最终能像对液体肿瘤一样对实体肿瘤有效，但这目前仍然是一个遥远的梦想。另一家领先的 CAR-T 开发公司 Juno Therapeutics 的研发总裁 Sunil Agarwal 说：“顾名思义，实体肿瘤要困难得多。”Agarwal 解释说，这些肿瘤比血液癌症有更多的防御能力，使得 CAR-T 更难穿透。而且它们缺乏独特的标记，这将只允许癌细胞被靶向和杀死，而不是关键的健康细胞。公司和研究人员现在正尝试将 CAR-T 与其他疗法（如另一种主要的免疫疗法）结合使用，称为检查点封锁。
莫斯说，当她开始在胶质母细胞瘤（一种臭名昭著的致命脑瘤）上测试 CAR-T 时，她相信它们会很快提供治愈方法。现在，在经历了多年的失败和有限的成功后，她以更加谦逊的态度来对待这项任务，但仍然抱有一些乐观。“我们可能会幸运，”她说。
宾夕法尼亚大学的波特说，他将 FDA 的批准视为一种新疗法的开始，而不是漫长发展过程的结束。“现在，它允许你更快地行动，并研究需要做的事情，以使它变得更好、更安全，”他说。“有很多事情要做。”