从 CRISPR-Cas9 时代的早期开始，科学家们就知道，其编辑基因组的方式——剪切 DNA——的第一步会造成混乱：细胞修复工慌乱地试图通过将随机 DNA 片段扔进缺口并删除其他随机片段来修复切口。周一发表的研究表明，这只是冰山一角：研究结论认为，CRISPR-Cas9 造成的基因破坏可能比专家们认为的要严重得多，甚至可能足以威胁到未来将接受 基于 CRISPR 的疗法 的患者的健康。
这些结果紧随两项研究之后，这两项研究发现了一个相关问题：一些 CRISPR 编辑过的细胞可能缺少关键的抗癌机制，因此可能引发肿瘤。
新研究中发现的 DNA 损伤包括数千个 DNA 碱基的缺失，包括在远离编辑位点的位置。一些缺失会使本应活跃的基因沉默，并激活本应沉默的基因，包括致癌基因。
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领先的 CRISPR 公司争先恐后地淡化最新威胁，这威胁到他们希望成为数十亿美元的业务——以及他们的股价，但投资者反应惊慌。在该研究发布后的前 20 分钟内，三家公开交易的 CRISPR 公司市值损失超过 3 亿美元。
这些公司质疑新研究中报告的 CRISPR 引起的 DNA 损伤是否适用于他们计划 CRISPR 编辑的细胞类型。他们强调，如果基因组混乱很常见，那么在早期形式的基因组编辑（如 锌指蛋白核酸酶和 TALENs）中也应该看到这种情况（但显然没有）。他们坚持认为他们正在处理这个问题。
Intellia Therapeutics 的首席创新官、遗传学家汤姆·巴恩斯说：“我们对此并非盲目乐观。” 他说，对于其小鼠实验，Intellia 分析了编辑过的基因组，以查找编辑目标附近以及数万个 DNA 字母之外的附带损害，但“我们没有看到这些细胞发生任何[致癌]转化，即使我们引入了所有编辑。”
Editas Medicine 发言人克里斯蒂·巴内特在一份声明中表示，CRISPR 造成的基因混乱的可能性是“一个有趣的话题”，该公司“积极地进行研究”。她说，报告的 DNA 破坏“在我们制造基于 CRISPR 的药物的工作中并非特别成问题”。CRISPR Therapeutics 未回应置评请求。
学术科学家对《自然生物技术》杂志上的这项新研究不那么不屑一顾。一位领先的 CRISPR 开发人员称其“做得很好且可信”，“对[基因组编辑]社区的警示”，并且与其他研究一致，这些研究表明 CRISPR 造成的 DNA 切割（称为双链断裂）“可以诱导他们报告的那种基因组 DNA 重排和缺失。” 他要求不要透露身份，以免损害与基因组编辑公司的业务关系。
但正如上个月研究的批评者质疑，如果 CRISPR 编辑过的细胞可以引发癌症，为什么没有 CRISPR 编辑过的小鼠出现肿瘤一样，科学家们也对新的基因组混乱发现提出了类似的问题：为什么科学家在分析 CRISPR 编辑过的细胞的 DNA 时没有看到它？
布拉德利说：“你会找到你所寻找的东西。” “没有人关注[这些 DNA 变化]对下游基因的影响。”
很少有研究对 CRISPR 编辑过的细胞进行全面的基因组测序。此外，科学家通常使用一种称为 PCR 的标准技术（可以制造数百万个 DNA 副本）来搜索 Sanger 研究发现的一种附带损害形式——数千个 DNA 碱基（双螺旋著名的 A、T、C 和 G）的缺失。但是，布拉德利说，为了工作，PCR 必须附着在 DNA 上的“结合位点”；CRISPR 有时会删除该结合位点，布拉德利的团队使用不同的技术来分析双螺旋的 CRISPR 附带损害。
Sanger 科学家并非有意寻找 CRISPR 造成的附带 DNA 损伤。正如他们调查 CRISPR 如何改变基因表达时，布拉德利说，一个“奇怪的事情”出现了：目标 DNA 被准确地改变了，但这引发了波及远离目标的基因的连锁反应。因此，科学家们改变了方向。
当他们将 CRISPR 对准小鼠胚胎干细胞、小鼠造血细胞和人视网膜细胞中的不同目标时，“广泛的靶向基因组损伤[是]一种常见结果”，他们在论文中写道。在一个案例中，大约三分之二的 CRISPR 编辑过的细胞的基因组显示出预期的少量意外破坏，但 21% 的细胞的 DNA 缺失超过 250 个碱基，最长达 6,000 个碱基。
科学家们写道，由于 CRISPR 的治疗用途将编辑患者肝脏中数十亿个细胞的基因组，即使是罕见的 DNA 损伤“也可能使一个或多个编辑过的细胞… 具有重要的[致病]病变”。
布拉德利说，《自然生物技术》杂志花了一年时间才发表这篇论文，期间向布拉德利提出了无数个“你确定吗？”和“你考虑过这个吗？”的变体，并要求他进行额外的实验。结果都站得住脚。
美国唯一一项使用 CRISPR 编辑过的细胞的 临床试验 于今年开始招募患者。它将使用 CRISPR 来制造免疫细胞，这些免疫细胞从患有四种癌症中任何一种的患者身上取出，攻击肿瘤细胞表面的指示分子。当被问及他计划进行什么基因组分析时，宾夕法尼亚大学的首席研究员爱德华·斯塔德茂尔博士说：“我们正在对最终细胞产品以及患者体内的细胞进行广泛的测试。”
CRISPR 编辑过的细胞可能产生不利后果的可能性，导致一些公司官员辩称，如果，例如，他们的疗法治愈了患有毁灭性疾病的儿童，但增加了她患癌症的风险，这可能是可以接受的权衡。
这种论点很可能会占上风。然而，在 2003 年，当法国一项基因治疗试验中的一名男孩 患上白血病，因为修复基因落入他基因组中的错误位置并激活了致癌基因时，它在多年内关闭了大西洋两岸的基因治疗发展。