强效替代品

逆向工程改造的人类干细胞或可超越胚胎干细胞

在向世界 معرفی 首只克隆动物多莉羊十年后,爱丁堡大学生物学家伊恩·威尔穆特于去年 11 月宣布他将退出克隆领域。他的退出并非功成名就——威尔穆特和他的同事们都未能通过将成年人体细胞的细胞核植入适当准备的卵细胞中来克隆成年人体细胞,从而产生宝贵的胚胎干细胞。相反,他的宣布预示着几天后一种方法的发布,该方法可以直接将人类皮肤细胞转化为基本上等同于胚胎细胞的形式。威尔穆特告诉记者,克隆已经过时了。

原则上,如果这种转化产物——称为诱导多能干细胞 (iPS)——具有足够的多功能性和无缺陷,它们可能相对快速地成为干细胞的首选来源,用于更真实地模拟疾病、测试药物以及设计未来源自与患者免疫系统匹配的细胞系的疗法。“所有这些现在都变得更加容易处理,而且不必为此工作使用人类卵母细胞的前景非常具有吸引力,”加州大学旧金山分校再生医学研究所所长、生物学家阿诺德·克里格斯坦说道。

多莉羊的存在证明了重编程是可能的;问题是如何实现。根据 2005 年《科学》杂志的一项研究,与胚胎干细胞融合的成体细胞将采用胚胎状态,这意味着某些基因产物的混合物启动了这种变化。紧随其后的第二年,由日本京都大学干细胞生物学家山中伸弥领导的一个小组公布了小鼠成纤维细胞(结缔组织中发现的细胞)重编程的配方。该方法要求将四个强大的调控基因——Oct4、Sox2、c-myc 和 Klf4——插入细胞的 DNA 中,每个基因都由其自身的逆转录病毒传递。这些基因被称为转录因子,其作用类似于电源插座,一次激活许多其他基因。转化后的细胞通过了胚胎“干性”或多能性的主要测试:当注射到小鼠胚胎中时,它们继续发育成胚胎的所有三个基本组织层。


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去年早些时候,来自麻省理工学院怀特海生物医学研究所的鲁道夫·杰尼施实验室和哈佛干细胞研究所的康拉德·霍赫德林格实验室也发布了佐证报告。然后在 11 月,山中伸弥的研究小组和威斯康星大学麦迪逊分校的一个独立团队(由詹姆斯·汤姆森领导)在《科学》杂志上发表报告,将该技术扩展到人类成纤维细胞。“我真的认为这将是一个 20 年的问题,但看起来它的进展速度比那快得多,”汤姆森说,他于 1998 年成为第一个从人类胚胎中提取干细胞的人。

值得注意的是,汤姆森和他的团队在不使用 c-myc(一种促癌基因)的情况下创建了 iPS 细胞,尽管他们只对新生儿和胎儿细胞进行了重编程,而不是成体细胞。仅仅一周后,山中伸弥和他的同事在《自然生物技术》杂志上报告了他们自己在不使用 c-myc 的情况下转化成人和鼠成纤维细胞的成功案例。在山中伸弥的研究中,26 只来自 iPS 细胞的小鼠中,没有一只在 100 天后死于癌症,而使用 c-myc 生成的 37 只小鼠中,有 6 只死于癌症。

为了进一步改进该技术,研究人员将不得不替换用于传递基因的逆转录病毒。逆转录病毒将其 DNA 货物随机插入基因组中,可能会干扰关键基因。事实上,即使不太可能,逆转录病毒也可能激活了山中伸弥最新的 iPS 细胞中的 c-myc,杰尼施小组的博士后研究员雅各布·汉纳说。iPS 研究的一个直接目标是确定可以诱导重编程以取代病毒传递基因的小分子。

无论多能细胞的来源如何,将它们应用于治愈疾病仍然在很大程度上是未知的领域。在重编程的原理验证中,汉纳和怀特海实验室的其他人在 12 月初报告说,他们使用 iPS 细胞(已基因切除 c-myc)部分恢复了转基因小鼠的血液正常功能,这些小鼠经过基因工程改造,携带导致镰状细胞贫血的人类基因变异。

汤姆森和其他新炼金术的开发者强调,胚胎干细胞仍然是宝贵的研究工具,对于确认 iPS 细胞没有隐藏的局限性至关重要。汤姆森指出,重编程的细胞“可能在临床相关方面与胚胎干细胞不同”。“人们想要赶紧说我们不再需要胚胎干细胞了,随着时间的推移这可能是真的,但现在说还为时过早。”

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