长期以来，阿尔茨海默病的特征是大脑中两种不同蛋白质的积聚：首先是β-淀粉样蛋白，它积聚成团块或斑块，然后是tau蛋白，它形成导致细胞死亡的毒性缠结。但是，β-淀粉样蛋白如何导致tau蛋白的破坏一直不清楚。现在，阿拉巴马大学伯明翰分校的一项新研究似乎描述了这种缺失的机制。
该研究详细描述了一系列事件。β-淀粉样蛋白的积聚激活了一种受体，该受体对一种名为去甲肾上腺素的脑化学物质作出反应，去甲肾上腺素通常以动员大脑和身体采取行动而闻名。根据发表在科学转化医学杂志上的这项研究，β-淀粉样蛋白和去甲肾上腺素对该受体的激活增强了一种酶的活性，该酶激活tau蛋白并增加脑细胞对其的脆弱性。
该研究的资深作者、阿拉巴马大学伯明翰分校细胞、发育和综合生物学系神经药理学教授秦王说，本质上，β-淀粉样蛋白劫持了去甲肾上腺素通路，引发了tau蛋白的毒性积聚。她说：“我们确实表明，这种去甲肾上腺素是整个阿尔茨海默病难题中缺失的一块拼图。”
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王说，这种级联反应解释了为什么之前如此多的阿尔茨海默病治疗方法都失败了。近几十年来开发的大多数药物都针对消除β-淀粉样蛋白。但新的研究表明，去甲肾上腺素放大了这种蛋白质造成的损害。
王说，β-淀粉样蛋白本身可以杀死神经元，但只能在高剂量下。添加去甲肾上腺素，在实验室培养皿中消除脑细胞仅需1%到2%的β-淀粉样蛋白。因此，对于针对β-淀粉样蛋白但保持去甲肾上腺素通路完好无损的治疗方法，仍然有足够的β-淀粉样蛋白造成重大损害，她说。但是，如果去甲肾上腺素通路确实对阿尔茨海默病的发展至关重要，那么它为治疗该疾病提供了新的途径，目前该疾病困扰着580万美国人。
王说，一种为治疗抑郁症而开发但因疗效不佳而未能获得批准的药物似乎作用于同一通路。她补充说，该药物 idazoxan 也曾在精神分裂症中进行研究，已经通过了初步临床测试，并被证明是安全的。
王现在正在寻求推动更大规模的 idazoxan 临床试验，以观察它是否可以有效地治疗早期阿尔茨海默病。她希望最终能够开发出一种药物，以更具针对性的方式作用于这种与阿尔茨海默病相关的通路，从而最大限度地减少副作用并最大限度地提高疗效。
布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院精神病学和神经病学教授 Stephen Salloway 没有参与这项新研究，他说他不认为阿尔茨海默病会如此轻易地屈服于针对去甲肾上腺素通路的新药。“我怀疑会从中产生一些简单的东西，”同样也是罗德岛州普罗维登斯市巴特勒医院神经病学主任和记忆与衰老项目主任 Salloway 说。“如果它有效，我会感到震惊。”
然而，他说，这种药物可能是最终可能在对抗阿尔茨海默病方面取得进展的“治疗方案”的一部分。“目标是获得生物学立足点，然后在基础上发展，”他补充道。“我们拥有的靶点越多，影响就越大。”
Banner 阿尔茨海默病研究所（一家位于亚利桑那州的研究和倡导组织）的首席执行官 Eric Reiman 同意这项研究为治疗提供了新的可能性。“它提供了一种机制，可以成为研究性药物和潜在的再利用药物的目标，”他说。“它提供了现在可以由该领域测试和扩展的假设。” Salloway、Reiman 和其他专家强调，这些发现是初步的，需要未来的研究来证实。
王长期以来一直在研究去甲肾上腺素，因为它在思维和复杂行为中的作用。她说，她在研究过程中偶然发现了与阿尔茨海默病的联系。
在他们的新研究中，她和她的同事在两种小鼠品系和人体组织中表明，小块的 β-淀粉样蛋白与去甲肾上腺素受体结合，激活 GSK3-β 酶，并触发 tau 蛋白变得有毒。他们通过在两种中年小鼠品系中用 idazoxan 阻断受体八周来证实了这种关系。这样做会使酶失活，并阻止 tau 蛋白变得有毒。
马萨诸塞州总医院阿尔茨海默病分子遗传学专家 Rudolph Tanzi 没有参与这项新研究，他说多年来，研究人员一直在想知道 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白是如何联系在一起的。他说，科学家们基本上假设 β-淀粉样蛋白通过一系列复杂的事件导致 tau 蛋白缠结。
然后，在 2014 年发表在自然杂志上的一篇论文中，Tanzi 和他的同事使用在培养皿中培养的人脑细胞揭示了该理论的一个问题：小鼠——阿尔茨海默病研究信息的主要来源——不具有在人类中引起缠结的正确形式的 tau 蛋白。相反，研究人员表明，在人类细胞中，β-淀粉样蛋白直接导致 tau 蛋白缠结。Tanzi 和他的同事阻断了多种不同的酶（称为激酶），试图阻止这一过程。他们发现了两种，这两种都阻断了 GSK3-β 酶——与王和她的同事在他们的科学转化医学论文中确定的酶相同。
Tanzi 说，这项新研究通过展示 β-淀粉样蛋白如何触发有毒 tau 蛋白的激活，使他自己的工作更进一步。“这是一篇重要的论文，”他补充道。“如果得到复制，它将提供一个良好的药物靶点。”
Tanzi 认为，炎症是阿尔茨海默病的关键因素，它触发了导致疾病的级联反应。他之前将 β-淀粉样蛋白描述为火柴，将 tau 蛋白缠结描述为在患有该疾病的人的大脑中燃烧的灌木丛火灾。“我想你可以说 GSK3-β 是灌木丛火灾的引火物。这解释了火柴如何接触到引火物，”Tanzi 说。他补充说，一旦神经炎症开始，脑细胞死亡的速度会快得多。
Tanzi 说，他有关于数十种阻止 β-淀粉样蛋白触发 tau 蛋白缠结的药物的未发表数据，其中许多数据支持王和她的同事在新论文中的发现。“我相信他们的数据会站得住脚，”他说。“这令人兴奋。”