克洛托（Clotho）是希腊神话中命运三女神之一，肩负着纺织人类生命线的重任。那么，一种与减少和延长寿命相关的蛋白质以这个神话人物的名字命名，似乎是很合适的。研究人员在1997年发现了klotho蛋白，当时他们发现，水平降低似乎会让动物衰老得更快。相反，经过基因工程改造以维持klotho水平升高的老鼠比正常老鼠寿命长30%。最近的研究表明，这种蛋白质本身可能构成抗衰老疗法的基础。
此后，许多研究都证实klotho是长寿的促进剂，包括在人类中，它对全身器官具有多种保护作用。它的水平会随着年龄的增长而下降，但一些携带被称为KL-VS的klotho基因版本的人会产生更多的蛋白质，并且通常寿命更长。现在，一项由加州大学旧金山分校的医生和神经科学家迪娜·杜巴尔领导的新研究表明，klotho有潜力成为对抗大脑衰老及其伴随疾病的疗法。该团队发现，它对年轻和年老的小鼠的记忆和学习以及帕金森病中的一些运动障碍都有益处。
这些结果表明，可能存在一种治疗方法来解决诸如阿尔茨海默病等大脑衰老疾病，由于人口趋势，这些疾病正在上升。“自20世纪初以来，我们的寿命几乎翻了一番，”杜巴尔说。“但是，对于这种随着年龄和疾病而导致脑功能丧失的隐患问题，目前还没有有效的医疗方法。”
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对这种疗法的难以捉摸的寻找促使杜巴尔想知道klotho是否可以减缓认知衰退。在2014年的一项研究中，她和同事对700多名年龄在52岁至85岁之间的人进行了一系列认知指标的测试。一些研究对象携带了有益的KL-VS基因变体。研究人员发现，携带该变体的人表现出相同的衰退速度，但他们起点更高：无论年龄大小，他们在各种认知测试中都具有更高的功能水平。
在产生高水平klotho的基因工程小鼠中也出现了类似的效果。对“聪明”小鼠的大脑组织进行分析，发现一种化学受体（NMDA）存在差异，该受体对于控制学习和记忆背后的过程至关重要。它们统称为突触可塑性，会根据经验改变神经元之间连接（突触）的强度。这些小鼠的海马体和额叶皮层（两个关键的记忆区域）中的NMDA受体的一个组成部分或亚基（称为GluN2B）的数量是原来的两倍。使用药物阻断GluN2B会消除认知益处。这些发现表明，klotho通过增加NMDA受体中GluN2B亚基的数量来发挥作用。
这项研究涉及的是一生中klotho水平较高的人和老鼠，这引发了另一个问题：klotho能否像药物一样间歇性给药，并产生类似的益处？在目前的研究中，该团队使用了一种合成的klotho片段，与细胞分泌并在血液中循环的激素相匹配，该激素调节许多生物功能。他们对年轻的小鼠进行了一系列迷宫任务测试，这些任务考察了空间记忆和学习能力以及工作记忆（在分心的情况下将信息保存在短期记忆中的能力）。在接受治疗的小鼠中，这两个指标都得到了增强，并且在注射后仅四个小时，该分子就提高了工作记忆。
当与增强认知功能的训练任务相结合时，这种效果会持续至少两周，远在激素从体内清除之后，这表明已经发生了持久的神经重组。“在几个小时内，在年轻成年人的大脑中，认知功能得到改善——这非常强大，并对认知增强的思考具有意义，”杜巴尔说。“但我们目前的主要目标是利用它来治疗功能障碍的大脑，希望能帮助患病的人并提高生活质量。”
为了实现这一目标，研究人员对老年小鼠（18个月大，大约相当于65岁的人类）进行了测试，并在单次注射后观察到在测量工作记忆和空间记忆的任务中有所改善。“它确实提高了老年小鼠导航和探索新领域的能力，”杜巴尔说。
然后，该团队转向了被设计成模拟帕金森病的、产生高水平人α-突触核蛋白的老鼠。接受治疗的老鼠在运动和认知功能测试中表现明显更好，对大脑组织的分析表明，治疗没有改变α-突触核蛋白的水平。杜巴尔推测，klotho不是像其他方法那样直接针对有毒蛋白质，而是增强了大脑对有毒损伤的抵抗力。该团队还测量了海马体中刺激后神经元连接强度的持久增加。“考虑到我们看到了如此增强的突触功能，我们最好的推测是，某种程度上，通过加强突触，可以抵消衰老和与α-突触核蛋白相关的疾病的影响，”杜巴尔说。
为了探索klotho如何发挥作用，该团队分析了接受治疗的小鼠海马体中GluN2B的水平，期望发现受体亚基的数量增加，就像他们在之前的研究中发现的那样。“我们仔细观察了GluN2B的水平，它们并没有差异；这不符合我们的假设，”杜巴尔说。其中一位研究人员朱利奥·莱昂逐渐意识到，该蛋白质并没有增加GluN2B的数量，而是激活了已经存在的受体成分。然后，该团队使用药物阻断了GluN2B，并再次发现这消除了klotho的有益效果。最后，该团队分析了治疗后大约4000种蛋白质的变化，这表明谷氨酸信号传导（涉及NMDA受体使用的神经递质）是klotho影响的主要过程。
这种抗衰老激素在不进入大脑的情况下发挥这些作用，因为它太大了，无法穿过保护性的血脑屏障。研究人员没有发现蛋白质片段进入大脑或改变大脑自身klotho水平的证据。“由于该片段没有穿过血脑屏障，这表明它必须与另一种能够进入大脑的因素相互作用，”圣路易斯华盛顿大学的神经科学家大卫·霍尔茨曼说，他没有参与这项研究。“无论是免疫系统相关的因素还是其他因素，在未来的研究中都将至关重要，因为这些影响最终可能会在临床上发挥作用。”
大多数在小鼠身上的研究未能转化为人体试验的成功，但有两个理由值得乐观：Klotho是在人类肾脏和大脑中自然产生的，并且在我们的一生中，它的水平变化很大，因此耐受性和安全性不是那么令人担忧。它也已经与增强人类认知联系在一起。“对我来说，作为一名医生[和]科学家，我们在小鼠身上研究的东西与人类相关，这真的很重要，”杜巴尔说。“但我们有强有力的证据表明，klotho与人类更好的大脑健康有关，至少是通过关联。”
波士顿大学的神经科学家卡梅拉·亚伯拉罕正在研究增加大脑klotho供应的方法。“这里令人惊讶的是，注入腹部的东西对认知有如此大的影响，而不会增加大脑中klotho的水平，”她说。亚伯拉罕与杜巴尔和格莱斯顿神经疾病研究所的伦纳特·穆克合作，进行了2014年的研究以及2015年的研究，后者表明，将提高klotho水平的基因添加到被设计成模拟阿尔茨海默病的小鼠中，可以挽救通常在这种动物中看到的认知障碍。尽管对klotho的潜力感到兴奋，但亚伯拉罕有两个保留意见：首先，该蛋白质的作用可能涉及一系列分子事件中的许多步骤，它最终通过这些步骤影响GluN2B。“我们不知道机制，”亚伯拉罕说。“在我们对人类做任何事情之前，找到通路上的所有分子非常重要。”其次，她说，由于蛋白质的大小和复杂性，许多团队都在努力以一致的方式生产klotho。她的团队正在尝试识别与klotho相互作用的分子。“如果它是一种激素，它必须有一个受体，”她说。“一旦我们找到这样的受体，我们就可以设计激活它的小分子，这比生产像klotho这样的大型蛋白质要容易得多。”
杜巴尔方面有兴趣与生物技术和制药公司合作，以期推进klotho本身的人体试验。“无论我们的发现是否会为有效的小分子或基于klotho的生物制剂提供途径来增强大脑功能和弹性，两者中的任何一个或两者都将是一个显著的进步，有可能提高生活质量，”她说。