对于一个不是《神探夏洛克》超级粉丝的人来说，认知神经科学家 Janice Chen 比大多数人更了解 BBC 热播的侦探剧。借助脑部扫描仪，她窥探观众在观看该系列剧集的第一集并描述剧情时，他们头部内部发生的事情。
Chen 是约翰·霍普金斯大学的一位研究人员，她听过关于早期场景的各种不同版本，其中一个场景是一位女士在停尸房里与那位出了名冷淡的侦探调情。有些人觉得夏洛克·福尔摩斯很粗鲁，而另一些人则认为他没有注意到这位女士紧张的示好。但是，当 Chen 和她的同事扫描观众的大脑时，他们发现了一些奇怪的事情：当不同的人复述他们自己版本的同一场景时，他们的大脑产生了非常相似的活动模式。
Chen 是一批越来越多的研究人员之一，他们使用脑成像技术来识别创建和回忆特定记忆所涉及的活动模式。过去十年中，人类和动物神经科学领域的强大技术创新使研究人员能够揭示关于个体记忆如何形成、组织和相互作用的基本规律。例如，通过使用标记活跃神经元的技术，研究团队已经定位了与啮齿动物痛苦刺激记忆相关的回路，并成功地重新激活这些通路以触发记忆。在人类中，研究已经确定了特定回忆的特征，这揭示了大脑组织和链接记忆以帮助回忆的一些方式。这些发现有一天可能有助于揭示为什么记忆会在老年或疾病中衰退，或者虚假记忆如何悄悄潜入目击证词。这些见解也可能为改进学习和记忆的策略提供方向。
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这项工作代表了对先前记忆研究的巨大突破，先前的研究更多地是识别更笼统的位置和机制。“来自啮齿动物和人类的结果现在真的开始融合在一起了，”加拿大多伦多儿童病医院的神经科学家 Sheena Josselyn 说。“我无法想象还会想关注其他任何东西。”
寻找记忆印迹
单个记忆的物理痕迹——也称为记忆印迹——长期以来一直难以捉摸。心理学家 Karl Lashley 是最早追求它的人之一，并将他职业生涯的大部分时间都投入到这项探索中。从 1916 年左右开始，他训练老鼠跑过一个简单的迷宫，然后摧毁了一块皮层，即大脑的外表面。然后他再次将它们放入迷宫中。通常，受损的脑组织几乎没有什么影响。年复一年，老鼠记忆的物理位置仍然难以捉摸。1950 年，Lashley 总结了他的雄心勃勃的任务，写道：“在回顾关于记忆痕迹定位的证据时，我有时觉得，必要的结论是学习根本不可能。”
事实证明，记忆是一个高度分布式的过程，并非局限于大脑的任何一个区域。不同类型的记忆涉及不同的区域集合。许多对于记忆编码和提取很重要的结构，例如海马体，都位于皮层之外——而 Lashley 在很大程度上错过了它们。现在大多数神经科学家认为，给定的经历会导致这些区域中的一部分细胞放电，改变它们的基因表达，形成新的连接并改变现有连接的强度——这些变化共同存储了一个记忆。根据目前的理论，当这些神经元再次放电并重放与过去经历相关的活动模式时，就会发生回忆。
科学家们已经研究出了这个广泛框架的一些基本原理。但是，测试关于神经元群如何存储和检索特定信息片段的更高级理论仍然具有挑战性。只有在过去十年中，动物身上用于标记、激活和沉默特定神经元的新技术才使研究人员能够精确定位哪些神经元构成单个记忆。
Josselyn 帮助领导了这一研究浪潮，进行了一些最早的研究，以捕获小鼠的记忆印迹神经元。2009 年，她和她的团队提高了杏仁核（一个参与处理恐惧的区域）中某些细胞内一种名为 CREB 的关键记忆蛋白质的水平，并表明当小鼠学习并随后回忆起听觉音调和足部电击之间的恐惧关联时，这些神经元特别容易放电。研究人员推断，如果这些 CREB 增强的细胞是恐惧印迹的重要组成部分，那么消除它们将消除与音调相关的记忆，并消除动物对它的恐惧。因此，该团队使用毒素杀死 CREB 水平升高的神经元，动物永久地忘记了它们的恐惧。
几个月后，加州大学洛杉矶分校 Alcino Silva 的研究小组取得了类似的结果，通过生化抑制 CREB 过量产生的神经元，抑制了小鼠的恐惧记忆。在此过程中，他们还发现，在任何给定的时刻，具有更多 CREB 的细胞比其邻居更具电兴奋性，这可以解释它们记录传入经验的准备就绪。“与此同时，我们的实验室发现了一些全新的东西——细胞成为印迹的一部分存在特定的规则，”Silva 说。
但是，这些类型的记忆抑制研究仅勾勒出了印迹的一半。为了毫无疑问地证明科学家实际上正在研究印迹，他们还必须按需产生记忆。2012 年，麻省理工学院的 Susumu Tonegawa 研究小组报告说，他们创建了一个可以做到这一点的系统。
通过对小鼠的脑细胞进行基因操作，研究人员可以使用光敏蛋白标记放电的神经元。他们的目标是海马体中的神经元，海马体是记忆处理的重要区域。在标记系统开启的情况下，科学家们对动物进行了一系列足部电击。对电击做出反应的神经元产生了光反应蛋白，使研究人员能够挑选出构成记忆的细胞。然后，他们可以使用激光触发这些神经元放电，从而唤醒小鼠不愉快的记忆。在一项后续研究中，Tonegawa 的团队将小鼠放入一个新的笼子中并施加足部电击，同时重新激活形成安全笼子印迹的神经元。当小鼠返回安全笼子时，它们因恐惧而僵住，表明恐惧记忆被错误地与安全的地方联系起来。其他研究小组的工作表明，类似的技术可以用于标记然后阻止给定的记忆。
Silva 说，来自多个研究小组的这项工作汇集了强有力的证据，表明记忆的生理痕迹——或者至少是这种痕迹的关键组成部分——可以被精确定位到特定的神经元。尽管如此，海马体或杏仁核一部分的神经元只是恐惧性足部电击印迹的一小部分，印迹涉及视觉、嗅觉、声音和无数其他感觉。“它可能分布在 10 到 30 个不同的脑区——这只是一个大胆的猜测，”Silva 说。
更广泛的视角
人类脑成像技术的进步使研究人员能够放大并观察构成印迹的全脑活动。最广泛使用的技术，功能性磁共振成像 (fMRI)，无法分辨单个神经元，而是显示不同脑区的大块活动。传统上，fMRI 一直用于挑选出对各种任务反应最强烈的区域。但近年来，强大的分析揭示了当人们回忆特定经历时出现的全脑活动的独特模式或特征。“这是认知神经科学最重要的革命之一，”宾夕法尼亚大学的神经科学家 Michael Kahana 说。
一种名为多体素模式分析 (MVPA) 的技术的发展催化了这场革命。这种统计方法有时被称为脑解码，通常将 fMRI 数据输入到计算机算法中，该算法自动学习与特定想法或经历相关的神经模式。2005 年，当时还是研究生的 Sean Polyn——现在是范德比尔特大学的神经科学家——帮助领导了一项开创性的研究，首次将 MVPA 应用于人类记忆。在他的实验中，志愿者研究了名人、地点和常见物体的图片。研究人员使用在此期间收集的 fMRI 数据，训练了一个计算机程序来识别与研究这些类别中的每一个类别相关的活动模式。
后来，当受试者躺在扫描仪中并列出他们能记住的所有项目时，类别特定的神经特征在每次反应前几秒钟重新出现。例如，在说出名人的名字之前，出现了类似名人的活动模式，包括激活皮层中处理面孔的区域。这是最早的直接证据之一，表明当人们检索特定记忆时，他们的大脑会重新访问编码该信息时的状态。“这是一篇非常重要的论文，”Chen 说。“我绝对认为我自己的工作是它的直接后裔。”
此后，Chen 和其他人改进了他们的技术，以越来越精确地解码记忆。在 Chen 的《神探夏洛克》研究案例中，她的团队发现，开场剧集 50 个场景中的脑活动模式可以彼此清楚地区分。这些模式非常具体，有时可以区分包含或不包含夏洛克的场景，以及发生在室内或室外的场景。
在海马体附近和几个高级处理中心（如后内侧皮层）中，研究人员看到，当每个人后来复述剧集时，相同的场景观看模式展开——即使人们对特定场景的描述不同。他们甚至在从未看过该节目但听过其他人描述的人身上观察到类似的脑活动。
“令人惊讶的是，当不同的人记住同一个场景，用他们自己的话描述它，以他们想记住的任何方式记住它时，我们看到了相同的指纹，”Chen 说。结果表明，大脑——即使是在处理记忆、概念和复杂认知的更高级区域——在不同人之间的组织方式可能比预期的更相似。
融合记忆
随着新技术让人们得以一窥印迹，研究人员可以开始研究的不仅是个体记忆如何形成，还有记忆如何相互作用以及随时间推移而变化。
在纽约大学，神经科学家 Lila Davachi 正在使用 MVPA 研究大脑如何对共享重叠内容的记忆进行分类。在 2017 年与当时在她实验室的研究生 Alexa Tompary 进行的一项研究中，Davachi 向志愿者展示了 128 个物体的图片，每个物体都与四个场景之一配对——例如，海滩场景与马克杯配对，然后与键盘配对；城市景观与雨伞配对，等等。每个物体只出现一个场景，但许多不同的物体出现在同一个场景中。起初，当志愿者将物体与其对应的场景匹配时，每个物体都会引起不同的脑激活模式。但一周后，在回忆任务期间，与同一场景配对的物体的神经模式变得更加相似。大脑已经根据它们共享的场景信息重新组织了记忆。“这种聚类可能代表了学习信息要点的开始，”Davachi 说。
根据德克萨斯大学奥斯汀分校神经科学家 Alison Preston 的研究，聚类相关记忆也可能帮助人们使用先前的知识来学习新事物。在 2012 年的一项研究中，Preston 的研究小组发现，当一些人观看一对图像（例如篮球和马），然后看到另一对（例如马和湖泊）共享一个共同的项目时，他们的大脑会重新激活与第一对相关的模式。这种重新激活似乎将这些相关的图像对绑定在一起；在学习期间表现出这种效果的人，更善于识别稍后在两张从未一起出现的图片之间（在本例中为篮球和湖泊）的联系——隐含但从未见过。“大脑正在建立联系，表示超出我们直接观察的信息和知识，”Preston 解释说。这个过程可能有助于许多日常活动，例如通过推断几个已知地标之间的空间关系来在不熟悉的环境中导航。能够连接相关的信息片段以形成新的想法也可能对创造力或想象未来情景很重要。
在一项后续研究中，Preston 开始探索记忆链接背后的机制，并发现相关记忆可以合并为单一表示，特别是当记忆是在紧密的连续时间内获得时。在一个引人注目的汇合中，Silva 的工作也发现，小鼠倾向于链接在时间上紧密形成的两个记忆。2016 年，他的研究小组观察到，当小鼠学会害怕一个笼子里的足部电击时，它们也开始对几个小时前访问过的无害笼子表现出恐惧。研究人员表明，编码一个记忆的神经元在学习后至少五个小时内保持更兴奋的状态，从而创造了一个可能形成部分重叠印迹的窗口。事实上，当他们标记活跃神经元时，Silva 的团队发现许多细胞参与了两个笼子的记忆。
这些发现揭示了一些神经生物学机制，这些机制将个体记忆链接成关于世界的更普遍的想法。“我们的记忆不仅仅是信息的口袋和岛屿，”Josselyn 说。“我们实际上构建概念，并将具有共同线索的事物联系在一起。”然而，这种灵活性的代价可能是形成虚假或错误的记忆：Silva 的小鼠变得害怕一个无害的笼子，因为它们对它的记忆是在与另一个笼子的恐惧记忆非常接近的时间内形成的。将单一经历推断为抽象概念和新想法可能会失去个体记忆的一些细节。当人们检索个体记忆时，这些记忆可能会变得相互联系或混乱。“记忆不是一种稳定的现象，”Preston 说。
研究人员现在想探索特定回忆如何随时间演变，以及当它们被检索时，它们可能如何被重塑、扭曲甚至重新创造。并且，凭借识别和操纵动物个体印迹神经元的能力，科学家们希望加强他们关于细胞如何存储和提供信息的理论——这些理论一直难以检验。“这些理论既古老又非常直观，但我们真的不知道它们背后的机制，”Preston 说。特别是，通过精确定位对于给定记忆至关重要的个体神经元，科学家可以更详细地研究关键神经元获取、检索和丢失信息的细胞过程。“我们现在正处于一个黄金时代，”Josselyn 说。“我们拥有所有这些技术来提出一些非常古老的问题。”
本文经许可转载，最初于 2018 年 1 月 10 日发布。