制药公司面临一个问题：他们发现止痛药越来越难通过临床试验。但这不一定是因为药物变得更糟。一项对试验数据的广泛分析发现，随着时间的推移，对假治疗的反应变得更强，使得证明药物优于安慰剂变得更加困难。
加拿大研究人员发现，安慰剂治疗疼痛的反应变化仅适用于美国临床试验。“当我们发现这一点时，我们简直惊呆了，” 蒙特利尔麦吉尔大学疼痛遗传学实验室主任、该分析的负责人杰弗里·莫吉尔说。仅仅是参与美国试验并接受假治疗，现在似乎就能像许多有希望的新药一样有效地缓解疼痛。莫吉尔认为，随着美国试验变得更长、规模更大、成本更高，它们可能会增强参与者对其有效性的期望。
据报道，抗抑郁药和抗精神病药的试验中安慰剂反应增强，引发了关于疼痛试验中是否也出现安慰剂效应增强的辩论。为了找出答案，莫吉尔和他的同事们检查了1990年至2013年间发表的84项治疗慢性神经性疼痛（影响神经系统的疼痛）药物的临床试验。
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根据患者对疼痛的评分，在23年期间，试验药物缓解症状的效果保持不变，但安慰剂反应却上升了。1996年，临床试验中的患者报告称，药物缓解疼痛的效果比安慰剂高出27%。但到2013年，这一差距已降至仅9%。这种现象是由35项美国试验驱动的；在欧洲、亚洲和其他地方的试验中，安慰剂反应没有显着变化。该分析发表在《疼痛》杂志的印刷版上。
仅在美国
意大利都灵大学研究安慰剂反应的神经科学家法布里齐奥·贝内代蒂指出，这种效应可以解释为什么制药公司很难让新的止痛药通过试验。他说，在过去的十年中，超过90%的潜在神经性和癌症疼痛治疗药物在临床试验的高级阶段失败了。
但最新的分析中最令人惊讶的方面是，安慰剂反应仅在美国上升。一种可能的解释是，仅在美国和新西兰允许的药品直接面向消费者广告增加了人们对药品益处的期望，从而产生了更强的安慰剂效应。但莫吉尔的结果暗示了另一个因素。“我们的数据表明，试验时间越长，规模越大，安慰剂效应就越大，”他说。
莫吉尔推测，时间更长、规模更大的美国试验可能成本更高，并且其展示的魅力和光鲜可能会间接地增强患者的期望。他还补充说，一些较大的美国试验也使用合同研究组织，这些组织可以聘请专门为试验患者服务的护士，这给患者带来了与那些参与学术实验室进行的小型试验的患者截然不同的体验，例如，在学术实验室中，研究护士可能承担许多其他责任。
不痛，就没收获？
莫吉尔的数据也挑战了安慰剂对照试验的基本原则之一——将药物与安慰剂进行比较可以告诉我们药物的疗效。这些试验的基本原则是药物和安慰剂效应是叠加的：我们对任何药物的总反应等于安慰剂反应加上药物的生化效应。但莫吉尔发现，尽管安慰剂反应随着时间的推移而增加，但药物反应并没有以相同的幅度上升。
这表明安慰剂和药物反应可能并不总是严格叠加的。莫吉尔认为，这并非完全出乎意料，因为安慰剂和药物止痛药都利用了相似的生物机制——例如大脑中内啡肽的释放。但如果这是真的，那就表明不断增长的安慰剂反应正在掩盖真正的止痛效果。“疼痛领域有很多人认为，临床试验失败的药物实际上是有效的，只是试验无法证明这一点，”他说。
对于试图开发疗法的公司来说，一种补救措施可能是将新药与他们最好的竞争对手而不是安慰剂进行比较，或者回到进行规模更小、时间更短的试验。然而，贝内代蒂并不信服。“我不认为控制安慰剂反应会增加试验成功的次数，”他说。“制药公司必须做的是找到更有效的药物。”
莫吉尔建议，也值得调查美国试验中产生更强安慰剂反应的要素，然后将这些要素（例如患者与护士之间的关系）纳入患者护理中。哈佛医学院安慰剂研究主任泰德·卡普丘克对此表示赞同。“如果任何特定疾病中药物的主要成分是其安慰剂成分，我们需要开发非药物干预措施作为一线反应，”他说。
本文经许可转载，最初于2015年10月6日首次发表。