个性化癌症疫苗在小型研究中战胜黑色素瘤

该疗法训练免疫系统攻击肿瘤

一项小型初步研究提高了人们的希望,即个性化癌症疫苗可能比已经使用或正在开发的免疫疗法更安全有效。在周三发表在《自然》杂志上的论文中,科学家报告说,所有六名接受实验性定制疫苗的黑色素瘤患者似乎都受益:他们的肿瘤在治疗后没有复发。

未参与该研究的研究人员赞扬了其结果,但也提出了警告。MD安德森癌症中心的肿瘤免疫学专家格雷格·利兹表示,科学家们“做得非常出色”,并称结果“非常令人鼓舞”。但由于该研究没有包括接受标准治疗而非疫苗的患者的对照组,他警告说,“尚未完全证明[癌症]复发的缺失是由于疫苗引起的。”

第一代癌症免疫疗法是诸如派姆单抗(Keytruda)和伊匹单抗(Yervoy)之类的药物,它们会干扰阻止免疫细胞攻击肿瘤的分子。但是,只有当任何此类免疫细胞试图到达肿瘤时,该策略才有效;如果不是,那么清除某个无处可寻的东西的路径就毫无帮助。这是免疫疗法药物仅在少数癌症中有效的一个重要原因:对于许多肿瘤,免疫细胞是缺席的。


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第二代癌症免疫疗法预计将由活细胞组成。被称为嵌合抗原受体T细胞,它们经过基因工程改造,可以悬挂一个分子,使其能够抓住肿瘤细胞上的匹配分子并将其杀死。但是,这些CAR-T细胞可能会引发如此强烈的免疫风暴,以至于它们在临床试验中杀死了患者。尽管可以将它们工程化以连接到多个匹配分子或抗原,但是大多数正在开发的CAR-T仅靶向一个。结果,如果肿瘤细胞抛弃了该抗原,它们可能能够逃避CAR-T细胞。

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免疫肿瘤药物和CAR-T的缺点说服了一些科学家寻找更好的方法。这使他们研究了新抗原疫苗,该疫苗是通过提取肿瘤细胞并对其DNA进行测序而创建的。然后,科学家在肿瘤DNA中寻找在健康细胞DNA中未发现的突变。他们使用算法来识别哪些突变使免疫细胞最有可能捕获的抗原(那些表面分子),并将抗原片段(称为长肽)加载到疫苗中。

在这项初步研究中,波士顿达纳-法伯癌症研究所的凯瑟琳·吴博士领导的科学家将数百万个13至20种不同肽的拷贝包装到疫苗中;数量取决于患者的肿瘤中可能吸引T细胞的抗原数量。

尽管理想情况下,免疫系统会在没有外界帮助的情况下攻击这些抗原,但实际上它们没有。但是,用类似抗原的肽淹没身体会促使免疫系统产生像愤怒的黄蜂一样蜂拥而至的肿瘤细胞的T细胞。

患者在第一个月接受了五次注射,并在12周和20周时进行了加强注射。选择肿瘤细胞而不是健康细胞上的抗原的策略显然奏效了:T细胞没有攻击健康细胞。(副作用包括轻度的流感样症状,注射部位发红,皮疹和疲劳。)

两年后,四名在接种疫苗之前黑色素瘤已扩散到淋巴结(称为IIIB / C期)的患者,没有癌症。在两名黑色素瘤已扩散到肺部(IVM1b期)的患者中,肿瘤复发,但在随后接受Keytruda治疗后,癌症无法检测到。

两年后,患者的血液中仍然携带抗黑色素瘤T细胞,这表明疫苗的益处会持续。“T细胞的特异性得到了保持,”吴说。

六名患者不足以宣告胜利。利兹指出,有时黑色素瘤会自行阻止复发。此外,最初参加研究的两名患者的肿瘤突变太少,无法为他们制造疫苗。这表明并非每个癌症患者都有机会从新抗原疫苗中受益。

荷兰莱顿大学医学中心的肿瘤免疫疗法专家科内利厄斯·梅利夫博士在随附该研究的论文中写道,尽管如此,其余患者的结果仍然令人鼓舞,足以证明进行更大规模的临床试验是合理的。他写道,应该对“任何具有足够突变以提供足够的新抗原靶标的癌症类型”进行这项研究。

Neon Therapeutics是一家位于马萨诸塞州剑桥的公司,由吴和她的一些合著者于2015年创立。该公司已经在进行一项更大的临床试验,该试验将用于黑色素瘤研究的新抗原疫苗NEO-PV-01用于膀胱癌和肺癌以及黑色素瘤。一位发言人说,该公司从包括Third Rock Ventures等参与者在内的私人投资者那里获得了1.25亿美元的资金,“资金充足,可以完成这项工作。”

吴的一些合著者也是Neon的雇员或顾问,并已为新抗原疫苗的不同要素申请了专利。吴说,达纳-法伯独立于Neon,正在对神经胶质母细胞瘤(一种脑癌)和卵巢癌等进行新抗原疫苗的临床试验。

预计为单个患者制造新抗原疫苗(包括对肿瘤DNA进行测序和分析)将花费大约60,000美元,这意味着疫苗的价格可能在六位数的中低档。吴说,她乐观地认为,随着DNA测序和抗原生产成本的下降,总体成本也会下降。如果某些患者还需要诸如Keytruda之类的药物,那么一年的治疗将再增加150,000美元。

STAT许可重新发布。本文最初发表于2017年7月5日

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