新型抗病毒药物 Paxlovid 于 2021 年底迅速进入美国医药市场，作为对有严重 COVID 并发症风险人群的紧急治疗方案。到 2023 年 5 月，当食品和药物管理局完全批准这种口服药物时，已开出超过 1160 万疗程的处方，使 Paxlovid 成为缓解 COVID 症状的首选方案，即使是对于症状轻微或中度的人群也是如此。
但是，上周发表在《新英格兰医学杂志》上的一项新研究发现，Paxlovid（尼马曲韦和利托那韦的组合药物）在某些人群中可能不像科学家和医生之前希望的那样有效地抵抗 COVID 症状。在该研究中，生物医药公司 辉瑞（Paxlovid 的开发者）的研究人员评估了参与 2-3 期试验的受试者。他们发现，无论是否服用 Paxlovid，具有严重感染高潜在风险的已接种疫苗人群和具有严重感染低风险的未接种疫苗人群，经历 COVID 症状的持续时间大致相同。
这种药物对某些人仍然有益，特别是对因 COVID 住院风险较高的老年人或免疫功能低下的人。但研究结果表明，对于那些严重感染风险低或中等的人，这种药物并不能缓解症状。“我认为 FDA 批准 Paxlovid 以及指南委员会推荐它的原因是基于先前研究提供的证据，证明它对高风险未接种疫苗人群有益，”马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的传染病医生拉杰什·甘地说道，他最近发表了一篇关于这项新研究的评论，但并未参与该研究。他说，Paxlovid 对于治疗 COVID 至关重要，但还需要更有效的选择。
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首席研究作者、辉瑞公司抗病毒药物开发负责人詹妮弗·哈蒙德表示，这项调查是自 COVID 疫苗问世和分发以来 Paxlovid 的首个主要临床试验。她补充说，之前的研究表明 Paxlovid 在很大程度上有效地预防了高风险未接种疫苗人群的住院治疗，这一结论仍然成立。最近的研究无法对这些高风险人群得出结论，因为试验参与者中 65 岁或以上、严重免疫功能低下或患有其他使其面临极高 COVID 重症风险的既存疾病的人很少。“我们正在研究如何将这项新研究的学习成果应用于未来的[药物]开发项目，”哈蒙德说。“对于如何准确评估症状的缓解和消退，该领域仍有很多需要学习的地方。”
《大众科学》采访了甘地，了解哪些人仍然会从服用 Paxlovid 中获益、这项研究的意义以及正在进行的关于替代 COVID 疗法的研究。
[以下是采访的编辑稿。]
科学家之前对 Paxlovid 的疗效了解多少？
我们对 Paxlovid 的了解主要基于一项名为 EPIC-HR [针对高风险患者的 COVID-19 蛋白酶抑制评估研究] 的随机对照试验。该试验是两年前进行的，研究对象是未接种疫苗且具有 COVID 并发症高风险的人群，意味着他们患有其他[既存]疾病，增加了住院的可能性。研究发现，与服用安慰剂的人相比，服用 Paxlovid 的人住院或就医的进展减少了 88%。这就是 Paxlovid 在美国获得[初始紧急使用授权]的原因。[编者注：FDA 在 2021 年底审查了 EPIC-HR 的结果，早于其在 2022 年初的发布。]
自从 COVID 疫苗问世以来，一些观察性研究表明，Paxlovid 对具有严重感染高风险的已接种疫苗人群也有效。然而，最新的结果表明并非如此。是什么让这项新研究的发现更具决定性？
观察性研究很重要，但它们不一定像随机研究那样具有决定性。在观察性研究中，研究人员跟踪大量接受药物或未接受药物的人群。但这意味着，他们必须考虑可能[影响其结果]的外部因素——或混杂因素。例如，如果医生碰巧担心某个特定患者，他们可能更倾向于给他们开 Paxlovid。另一个例子是年龄，这是发生 COVID 并发症的一个非常强的风险因素。将接受 Paxlovid 的 70 岁老人与未接受 Paxlovid 的 30 岁年轻人进行比较是不公平的，对吗？因此，研究人员需要[通过数学方法]对此进行调整。即便如此，每个人仍然担心他们从未意识到在其研究中人群之间存在系统性差异的变量，这些变量会扭曲研究结果。
随机研究的妙处在于它真的就像抛硬币一样。您知道，接受安慰剂或 Paxlovid 的人确实具有可比性，因为它是完全随机分配的。
这项新研究的结果表明该药物的疗效如何？
这项研究评估了两个群体：具有 COVID 并发症低风险的未接种疫苗人群和具有 COVID 并发症高风险的已接种疫苗人群。大约有 1300 人参与，使其成为一项中等规模的研究，其中一半人被随机分配服用 Paxlovid，另一半人[被给予]安慰剂。[研究人员的]主要目标是观察 Paxlovid 是否缩短了参与者症状[消退]所需的时间。他们总体发现，两组人群的症状持续时间相似。
但重要的是要注意，这项研究中只有约 5% 的参与者[年龄在 65 岁或以上]，我们知道高龄是 COVID 并发症最强的[风险]因素之一。他们也只有少量严重免疫功能低下或患有心脏病或肺病的人，这些是并发症的其他重要风险因素。因此，很难就 Paxlovid 对已接种疫苗的高风险人群得出结论，因为这项研究中这类人群相对较少。[编者注：研究中约一半的参与者被认为是高风险人群，但最常见的风险因素是体重指数为 30 或以上、吸烟和高血压。]
您认为为什么纳入的 65 岁或以上或免疫功能低下的人如此之少？
我不太确定，但在人们决定参加[一项研究]时，他们会考虑很多现实因素。[COVID 造成的]住院和死亡风险也随着时间的推移而降低，值得庆幸的是，需要越来越多的人参与才能准确评估 Paxlovid 和其他正在开发的 COVID 疗法。[编者注：辉瑞公司发言人基特·朗利在给《大众科学》的电子邮件中表示，研究人员招募了更多 65 岁以下且无合并症的参与者，以便与之前的 EPIC-HR 研究中的参与者形成对比，后者仅限于老年人或免疫功能低下人群。]
哪些人仍然会从服用 Paxlovid 中获益？
我的许多同事和我确实认为，尽管有这项新研究，但即使对于已接种疫苗的特别高风险人群，Paxlovid 仍然可以发挥作用。如果某人超过 65 岁，或患有严重心脏病、肺病或使其免疫功能低下的疾病，我仍然建议他们服用 Paxlovid。
Paxlovid 与某些药物同时服用时会发生相互作用。哪些药物最令人担忧？
一种非常常用的可能与 Paxlovid 发生相互作用的药物是他汀类药物，用于降低胆固醇和预防心脏病。美国有数千万人服用他汀类药物，而且这是他们唯一的药物。值得庆幸的是，在服用 Paxlovid 的[五]天以及随后的三天（因为药物作用正在消退）内，停止服用[某些类型和他汀类药物]是安全的。[编者注：该研究的主要作者哈蒙德告诉《大众科学》，正在考虑服用 Paxlovid 且正在服用其他药物的人应咨询医生，了解任何相互作用的风险。]
另一方面，免疫抑制剂药物很难与 Paxlovid 一起给药，而且您真的不想停止服用它们。最近接受器官移植的人通常服用[免疫抑制剂]，您不希望停止服用它们并冒器官排斥的风险。我们绝对需要更多的研究来开发一种更好的 COVID 药物，它不会产生那种负面相互作用。
对于已完全接种疫苗且患严重疾病风险为低至中度的人来说，服用 Paxlovid 是否有害？
我不会说存在额外的风险。但我会注意到，Paxlovid 确实有短期副作用。我就是服用 Paxlovid 的人之一，当我感染 COVID 时，它确实会在嘴里留下非常难闻的味道，并可能引起恶心。没有 100% [完美]的药物，而且总是会伴随一些风险。如果一个感染 COVID 的人是一个完全健康的年轻人，我绝对看不到有什么优势。
我们目前还不完全了解，但希望很快就能知道的是，Paxlovid 可能如何在被认为是 COVID 并发症低风险或标准风险的人群中帮助预防长期 COVID [编者注：另一项研究发现，至少有一种严重感染风险因素且服用 Paxlovid 的人，发生长期 COVID 症状的可能性较低。关于 Paxlovid 对长期 COVID 的影响的研究正在进行中。]
您希望看到未来对 Paxlovid 和其他 COVID 疗法进行哪些研究？
Paxlovid 当然是一项进步，它也发挥着作用，但我不认为它应该是我们的终点。我认为，仍然有空间和需求开发与其他药物相互作用更少、更有效的药物。还有一种类似于 Paxlovid 的药物，名为 ensitrelvir，目前正在这里进行临床试验，但目前已在日本获得批准。我们希望在今年晚些时候获得该药物[在美国]的结果。但总的来说，我想敦促该领域继续投资开发新药，因为对于仍然因 COVID 住院的人来说，存在着巨大的未满足需求。
编者注（2024 年 4 月 15 日）：本文在发布后进行了编辑，以更好地澄清针对高风险患者的 COVID-19 蛋白酶抑制评估研究的时间范围，并更正了詹妮弗·哈蒙德目前的职位。正文此前已于 4 月 15 日进行修订，以更正对近期研究参与者中严重 COVID 风险的描述。