编者注：本文最初以“氯胺酮世代”为标题发表在我们新刊物的二月/三月号中
当研究人员在 2006 年表明麻醉剂氯胺酮（也称为俱乐部 наркотик 特殊 K）是一种快速有效的抗抑郁药时，大型制药公司迅速加入了这场游戏。改善几十年历史的抗抑郁药的广泛努力已经失败，但氯胺酮最终有望提供一种新的作用机制，并有可能帮助难治性患者。
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由于氯胺酮是一种老药，并且难以商业化用于新的适应症，因此该领域的早期进入者开始构建氯胺酮模拟物，这些模拟物可以复制麻醉剂的效果，理想情况下不会产生其致幻副作用。其中一些受氯胺酮启发的药物现在正接近终点线。9 月，强生公司 (J&J) 提交了 FDA 批准含有艾司氯胺酮（氯胺酮的一种异构体，该公司已获得专利）的鼻腔喷雾剂的申请。尽管对其疗效与氯胺酮相比仍存在一些疑问，但该领域的专家预计该药物将获得批准，从而提供数十年来首个抗抑郁药的突破。
西奈山医院的精神科医生詹姆斯·默罗说：“令人兴奋的不是将有一种新药获得批准，而是我们将拥有一种全新的药物类别获得批准。” “每个人都在屏息等待。”
这正在助长人们对精神病药物开发的殷切期望——由于持续的失败，主要制药公司纷纷撤离——精神病药物开发可能会迎来复兴。氯胺酮试验的数量激增，不仅在抑郁症方面，而且在强迫症、创伤后应激障碍甚至慢性疼痛方面。“如果氯胺酮有效，并且我们了解氯胺酮对这些不同疾病的影响，那么它真的可以为药物发现开辟道路，”范德比尔特大学的神经科学家丽莎·蒙特吉亚说。
然而，这项工作将如何展开还远不清楚。尽管早期证据表明氯胺酮通过 NMDA 受体发挥作用，但许多旨在作用于该靶点的第一代氯胺酮模拟物在临床试验中均告失败。越来越多的证据现在表明，氯胺酮的抗抑郁活性可能更为复杂。
因此，一些公司正在悄悄地回到绘图板。“我的感觉是，NMDA 受体阻断研究正在迅速减少，人们正在研究其他机制，”美国国立精神卫生研究院 (NIMH) 的精神科医生卡洛斯·扎拉特说。他说，虽然 NMDA 阻断剂尚未被放弃，但“公司只是在重新考虑是否要继续推进这些项目。” 在弄清楚作用机制的更清晰图景之前，该领域可能注定要进行反复试验，以寻找比氯胺酮更好的模拟物。
新型抗抑郁活性
最常用的抗抑郁药靶向单胺神经递质血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的信号传导。但从 1950 年代开始，研究人员使用抗生素 D-环丝氨酸治疗肺结核，发现该药物可以缓解患者的忧郁症。研究人员后来了解到，该抗生素在低剂量下会阻断 NMDA 受体，一种谷氨酸受体。然后在 1990 年代后期，当耶鲁大学的精神科医生约翰·克里斯特尔好奇神经递质谷氨酸是否会导致精神分裂症时，他决定在九名抑郁症患者中测试已知的 NMDA 受体拮抗剂氯胺酮。
当时，谷氨酸主要用于研究其在学习和记忆中的作用。但克里斯特尔的研究小组发现，氯胺酮诱导了患者情绪的快速改善。
扎拉特和侯赛尼·曼吉（现任强生公司神经科学研究主管）着手在美国国立精神卫生研究院进行更大规模的试验，以复制这一令人惊讶的发现，招募了 18 名患有重度抑郁症的受试者。这项小型研究的结果表明，氯胺酮是一种神奇药物——几乎可以立即提升人的情绪。他们在普通精神病学文献中报告说，70% 的抑郁症患者在 24 小时内对氯胺酮有反应。相比之下，在最大规模的抑郁症患者研究之一中，仅有三分之一的患者在八周后对选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 有反应。
氯胺酮似乎也减少自杀念头——这是其他任何药物都无法做到的——而且其效果持续数周至数月。
马里兰大学的神经科学家托德·古尔德说：“氯胺酮的效果非常好，很难做得更好。” 一些诊所已经认真对待这一结论，并且已经在标签外向抑郁症患者提供氯胺酮（专栏 1）。与此同时，药物开发商一直在努力制造下一代替代品，他们掌握了该药物如何改善情绪的初步假设。
当氯胺酮用作麻醉剂或致幻剂时，它会阻断 NMDA 受体。这反过来又刺激谷氨酸爆发的释放，这被认为是该药物致幻作用的原因。然后，神经递质刺激其他控制基因转录的受体，从而实现大脑回路的快速重新布线。这种重新布线或可塑性被认为会导致抗抑郁作用。
在开发氯胺酮的药物版本时，公司通常决定将该途径的起点作为目标。例如，强生公司选择开发氯胺酮的 S-对映异构体，因为其阻断 NMDA 受体的效力是普通氯胺酮的四倍，而普通氯胺酮是 R 和 S-对映异构体的混合物。强生公司的曼吉表示，该公司没有计划在临床试验中将其产品与氯胺酮直接比较。但总的来说，艾司氯胺酮的副作用（包括幻觉）似乎与原始药物相似。
该公司最近公布了两项关于抑郁症的 III 期研究结果，并将于明年完成一项自杀意念试验。然而，临床试验结果好坏参半。在一项针对 223 名参与者的研究中，艾司氯胺酮在 28 天时显着减轻了抑郁症。但结果不如该公司预期的那么强，而且艾司氯胺酮起效所需的时间比氯胺酮更长，并且错过了在 24 小时内改善情绪的次要终点。在第二项研究中，针对 138 名 65 岁以上的人，该药物未达到其主要终点。
尽管如此，这些结果还是提振了人们对基于谷氨酸的抗抑郁药的希望。鉴于辉瑞、阿斯利康、罗氏和其他公司近年来因试验失败或严重的副作用而终止了 NMDA 受体调节剂对情绪障碍的开发，研究人员希望强生公司的成功将使所有人受益。
耶鲁大学的药物研究员罗纳德·杜曼说：“我认为一旦艾司氯胺酮获得批准，并且很可能成为一种数十亿美元的药物，你就会看到大型制药公司重新回归。”
提高 AMPA？
然而，关于氯胺酮作用机制的基础研究使未来的氯胺酮模拟物发现计划变得复杂化。2016 年，古尔德和扎拉特在自然杂志上发表了一篇令人震惊的论文，提出氯胺酮的代谢副产物（而非药物本身）是导致小鼠情绪改变活性的原因。代谢物 (2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或 HNK 似乎根本不与 NMDA 受体相互作用。即使剂量接近正常氯胺酮剂量的 40 倍，它似乎也没有引起艾司氯胺酮的致幻副作用。
结果表明，药物开发商可能一直以来都找错了目标。“这绝对引起了轰动，”默罗说。“这促使人们意识到我们并不真正了解氯胺酮是如何发挥作用的，而且无论其机制是什么，它都不是简单的。”
其他人还不准备放弃 NMDA 抑制。蒙特吉亚今年早些时候在神经精神药理学杂志上报告说，当她重复类似的实验时，她发现非常高水平的 HNK 可以通过一种尚未知晓的机制间接阻断 NMDA 受体。
强生公司的曼吉也对过度解读 HNK 在小鼠中的作用持怀疑态度。曼吉说，如果 NMDA 受体没有参与其中，那么该公司的艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂就不应该像现在这样有效。他怀疑，以前的 NMDA 拮抗剂失败很大程度上可以归因于剂量问题和副作用情况，而不是靶点本身的问题。
研究人员正在努力调和这些不同的结果。例如，蒙特吉亚说，氯胺酮可能通过阻断 NMDA 受体来快速逆转抑郁症，但 HNK 可能负责维持这种效果。扎拉特和古尔德计划在今年晚些时候申请 FDA 许可，以便在 2019 年开始对 HNK 进行临床试验，他们说这应该能够回答其中的一些问题。
其他研究增加了进一步的复杂性。8 月，斯坦福大学的艾伦·沙茨伯格领导的一项针对 12 名患者的研究表明，氯胺酮可能通过阿片系统而不是谷氨酸能系统发挥作用。研究人员在给抑郁症患者服用氯胺酮之前先服用纳曲酮以阻断阿片受体，结果发现这消除了氯胺酮的抗抑郁作用，但没有消除其致幻副作用。
Allergan 的主要抗抑郁药 rapastinel 的有希望的数据（一种用于治疗抑郁症和自杀倾向的静脉注射药物，目前处于 III 期临床试验）增加了另一个难题。氯胺酮和艾司氯胺酮阻断 NMDA 受体，而 rapastinel 是 NMDA 受体的部分激动剂。II 期数据表明，该药物可快速缓解抑郁症，且其效果可持续数周。III 期试验目前正在进行中，预计明年将获得首批关键结果。
Allergan 正在加倍研究该机制。5 月，该公司购买了一种实验性口服药物 AGN-241751 的权利，该药物靶向 NMDA 受体，目前正处于治疗抑郁症的 II 期试验中。
耶鲁大学的精神科医生杰拉德·萨纳科拉说：“真的很难将所有这些不同的研究协调到一个统一的模型中。”
但他、古尔德和其他人认为，研究开始集中于一种趋同机制：一种称为 AMPA 的谷氨酸受体，当谷氨酸水平升高时，该受体会被激活，并刺激大脑重新布线。氯胺酮、HNK 和 rapastinel 都会激活 AMPA 受体，并且动物研究表明，直接阻断 AMPA 受体会消除这些药物的抗抑郁作用。萨纳科拉警告说，然而，直接靶向 AMPA 受体往往会增加癫痫发作的风险，这使得 AMPA 受体激动剂不太可能转化为治疗药物。
与此同时，Allergan 的首席研发官大卫·尼科尔森仍然对受氯胺酮启发的药物的作用机制的持续不确定性感到无动于衷——只要这些药物有效。“我们真的不知道三环类[抗抑郁药]是如何起作用的，也不知道 SSRI 是如何起作用的，”他说。“坦率地说，你可能会争论我们今天是否真的知道这一点。”
专栏 1：氯胺酮诊所
尽管 FDA 尚未批准氯胺酮用于治疗抑郁症，并且大多数保险公司不承保氯胺酮，但据估计已有 300 家诊所正在向抑郁症患者提供标签外氯胺酮。
因此，一些研究人员质疑是否需要艾司氯胺酮等下一代药物。马里兰大学的神经生物学家斯科特·汤普森说：“它不会做氯胺酮做不到的任何事情，但它的成本将是氯胺酮的 10 到 100 倍。” “如果艾司氯胺酮足够安全可以向普通人群发布，那么氯胺酮也足够安全。这是一种以倒退的方式获得药物批准。”
但氯胺酮也不是一种完美的药物。2017 年，研究人员发表了一篇美国精神病学协会的共识论文，其中包括医生开具氯胺酮治疗抑郁症的指南。该论文的其他建议包括，由于存在滥用可能性，氯胺酮应仅在诊所使用，而不能让患者带回家。它还警告说，缺乏长期数据以及心脏病患者的急性风险。
艾司氯胺酮也面临类似的限制，如果获得批准，也将在诊所给药。
本文经许可转载，并于 2018 年 10 月 30 日首次发表。