基因解析

在过去十年中，参与人类基因组计划的科学家们已经编录了无数的基因序列；但专注于研究单个基因的实际作用以及它们如何导致疾病的研究人员却少之又少。

但斯坦福大学的帕特里克·O·布朗就是这样一位科学家，他最近取得了巨大的成功——至少对癌症患者而言是如此。布朗和他的同事们利用一种分析基因表达的技术发现，最常见的非霍奇金淋巴瘤——弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)——实际上是两种不同的疾病。

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这项发表在2月3日《自然》杂志上的研究成果，应该能够改进诊断测试，并使开发更具针对性的淋巴瘤和其他癌症的治疗方法成为可能。“这项工作表明，我们从DNA微阵列分析中获得的肿瘤分子图谱实际上可以被解读为对肿瘤生物学更清晰、更详细的描述，”布朗说，“而且我们在这个图谱中看到的新事物确实可以对患者产生影响。”

布朗在五年前设计了他的DNA微阵列分析方法，当时他用它来研究植物拟南芥中的基因表达水平。其基本思想很简单：一种特殊的机器人将大约 20,000 个微小的 DNA 样品（对应于特定的基因）的点阵印在玻璃载玻片上。然后，科学家用来自相关细胞的荧光标记的信使 RNA 清洗阵列。结果是：基因表达水平较高的位置会显示出更亮的点。

在拟南芥上的研究结果与通过 Northern 印迹试验（传统且速度慢得多的方法）获得的结果相符——因此布朗和他的同事们迅速转向更重要的任务。1998 年，他们使用相同的方法识别出酵母形成孢子时激活的 500 多个基因。这个数量远远超出任何人的预期。而且，尽管科学家们曾认为孢子形成发生在四个阶段，但布朗发现它实际上涉及七个阶段。

淋巴芯片的工作在那之后不久就开始了。首先，该小组设计了特殊的微阵列，其中包含近 18,000 个在淋巴瘤中优先表达的基因，以及已知或怀疑在正常免疫系统功能中发挥作用的 DNA。在 DLBCL 中，B 淋巴细胞——身体防御系统的重要组成部分——不受控制地增殖，并迅速削弱患者的免疫力。整个芯片的大小相当于并排的两张邮票。

接下来，科学家们用来自正常和癌变 B 细胞的基因转录本浸泡淋巴芯片，发现了许多不同的基因表达模式。然而，在肿瘤中，变异最常发生在负责指导 B 细胞发育特定阶段的一大组基因中。

“对数据的统计分析揭示了具有相似基因表达的肿瘤组的存在，”共同作者迈克尔·艾森说，他曾就职于斯坦福大学，现在在劳伦斯伯克利国家实验室。“我们注意到，其中一组肿瘤表达了一大组通常在 B 细胞发育的特定阶段表达的基因，而其余肿瘤则表达了一组在较晚发育阶段具有特征的基因。”

事实上，两种不同的肿瘤特征的出现并不令人惊讶。临床医生长期以来至少认识到 DLBCL 可能发生的两种主要病程。布朗和他的同事们更进一步，将肿瘤组与预后相匹配：他们发现，在接受标准化学疗法后，表达参与 B 细胞发育后期阶段的基因的肿瘤患者，总体而言预后更差。

布朗指出，可能还存在其他 DLBCL 亚型。事实上，每年发生的 25,000 例病例中，只有 40% 的病例对治疗反应良好。但是，所有亚型——或许是所有癌症的亚型——都将从进一步的基因表达分析中受益。“我们看到的差异发生在分子和调控系统层面，这些分子和调控系统是当前和未来抗癌药物的靶点，”布朗说。科学家们越能清楚地看到这个靶心，他们就能更好地瞄准目标。