名人效应在提高公众对帕金森病的认识和筹集资金方面发挥着作用。以演员迈克尔·J·福克斯命名的基金会是帕金森病研究最大的非营利性资助者。另一位演员艾伦·阿尔达最近宣布他在三年多前被诊断出患有该病，引发了全球新闻报道。科技巨头谢尔盖·布林携带一种基因变异，大大增加了患帕金森病 (PD) 的风险，但该基因的名称很复杂，很少有人能识别。这些高调的关联引起了人们对 PD 及其病因的关注，包括布林携带的突变等。
少数基因突变与遗传性帕金森病有关，但它们在美国的 100 万病例和全球 500 万病例中占比不到 15%。其中最常见的是富亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的突变版本，即布林携带的版本。它导致了 1% 到 2% 的帕金森病病例，但在某些人群中，包括那些具有德系犹太人或巴斯克人血统的人，这一比例要高得多。
LRRK2 引起了制药公司的兴趣，因为它是一个容易靶向的药物靶点。该基因编码一种同名蛋白质，它作为一种名为激酶的酶发挥作用。LRRK2 蛋白将称为磷酸盐的化学标签附加到其他蛋白质上。像分子开关一样，这些磷酸盐标签会激活或沉默 LRRK2 的靶点。在过去的 30 年里，数十种抑制激酶活性的药物已被批准上市，主要用于治疗癌症。
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现在，药物开发人员已经转向抑制神经退行性疾病和传染病中过度活跃的激酶。最初的目标患者群体是患有帕金森病且携带突变 LRRK2 的人。然而，近年来，帕金森病研究界已经探索了 LRRK2 蛋白（有助于分解细胞中的大分子）是否也可能在非遗传形式的疾病中发挥作用。
7 月 25 日发表在《科学转化医学》上的一项研究表明，LRRK2 可能确实是更广泛的帕金森病患者的罪魁祸首。“我们发现，LRRK2 最常见的突变和野生型（未突变）LRRK2 具有相同的下游致病效应，”匹兹堡神经退行性疾病研究所 (PIND) 的研究助理教授兼该研究的主要作者罗伯托·迪梅奥说。
研究结果表明，许多途径可能导致 LRRK2 过度活跃，并随后导致帕金森病病理。这意味着：阻断 LRRK2 的药物可能会阻止患有和不患有突变的人的帕金森病进展。这引起了资助这项研究的迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会首席执行官托德·舍雷尔的兴趣。他说，与其为 5% 的帕金森病患者开发药物，不如“这些数据表明 LRRK2 可能在其他 95% 的患者中发挥作用……这可能意味着更广泛的影响”。
在他们的 LRRK2 研究中，迪梅奥和他的同事们建立在早期结果的基础上，这些结果暗示未发生任何突变的基因版本可能与非遗传性帕金森病有关。研究人员通过开发一种测试来检测 LRRK2 如何与其他蛋白质相互作用，从而更进一步。他们追踪了帕金森病患者死后样本中多巴胺生成神经元中 LRRK2 的活性。
帕金森病之所以发生，是因为这些对控制运动至关重要的神经元会分解和死亡。迪梅奥说，掌握了有关 LRRK2 蛋白质相互作用的信息后，该团队随后在生物化学上逐步沿着 LRRK2 前后路径前进，以检测影响其活性的因素。他们发现 LRRK2 位于一个十字路口，涉及与帕金森病相关的蛋白质 α-突触核蛋白、与炎症相关的含氧分子以及功能失常的线粒体（细胞的动力源）。作为他们工作的最后一步，迪梅奥和他的同事使用大鼠来证明抑制 LRRK2 的过度活跃会抑制其负面影响。
在帕金森病研究中，这并不是第一次使用突变基因的研究导致了对未携带突变基因的患者的影响的见解。美国帕金森病协会副总裁兼首席科学官丽贝卡·吉尔伯特说，α-突触核蛋白的故事也很类似，该协会也为这项研究提供了支持。“帕金森病中存在着各种不同的蛋白质相互作用，即使不同的人可能有不同的突变，事件的级联也可能以类似的方式收敛，”她说。
α-突触核蛋白是第一个与遗传性帕金森病相关的基因突变，它是细胞抑制性沉积物（称为路易体）的主要成分，这些沉积物是该疾病在大脑中的特征。然而，与 LRRK2 一样，大多数帕金森病患者缺乏 α-突触核蛋白突变，但仍然有沉积物，这表明该蛋白质（无论其基因是否发生突变）都位于导致该疾病的另一个关键转折点上。
α-突触核蛋白还与线粒体损伤和破坏性的含氧分子有关。匹兹堡神经退行性疾病研究所所长兼该研究的资深作者神经学家蒂莫西·格林纳迈尔说，这些新结果表明，线粒体功能障碍、α-突触核蛋白过度表达和一般氧化应激可以激活 LRRK2，所有这些都会导致类似的影响。
此类发现通常需要注意的一点是，对患者的益处还需要很多年才能实现。情况可能仍然如此，但由于 LRRK2 已经引起了制药公司的兴趣，因此药物开发比通常的起点提前了几步。“制药公司不会等待细节都被证实，”吉尔伯特说。“他们并没有完全了解 LRRK2 如何融入一切就加入了这些分子的研究。”
这种不耐烦可能会对携带和不携带 LRRK2 突变的患者有所帮助。然而，一个很大的问号是 LRRK2 在细胞中的正常作用以及当蛋白质的活性关闭时会发生什么。与大多数与疾病相关的蛋白质一样，LRRK2 在维持健康方面发挥着作用，在这种情况下，它在免疫系统中发挥作用。它在白细胞中发挥作用，对损伤或病原体产生促炎反应。
LRRK2 的明暗作用意味着使用抑制剂来抑制其作用并不一定是对抗帕金森病的万无一失的方法。“我认为担心的是，如果您抑制 LRRK2，我们不太清楚所有副作用会是什么，以及它是否会增加感染风险，”吉尔伯特说。对抑制剂进行的动物研究暗示了一些脱靶的肺和肾脏效应。熟悉这些发现的格林纳迈尔将其描述为“轻微的”，并表示这些变化会随着停药而逆转。“到目前为止，LRRK2 抑制似乎是可接受的安全的，”他说。
Denali Therapeutics 于 8 月 1 日宣布了一项 LRRK2 抑制剂的早期临床试验的积极结果。这项针对健康志愿者的初步安全性试验似乎没有发出任何警报。格林纳迈尔说，下一步很可能是对携带与帕金森病相关的 LRRK2 突变的患者进行试验。“下一步尝试什么是个猜测，”他说，“但我们相信有理由在特发性或散发性[没有突变]帕金森病的早期阶段进行测试，目标是减缓疾病进展。”
与其他神经退行性疾病一样，帕金森病的过程在症状出现之前就开始了。邓迪大学医学研究委员会蛋白质磷酸化和泛素化部门的神经学家兼小组负责人埃丝特·萨姆勒说，在全面症状出现之前，前驱期可能会在运动症状被发现之前长达 10 年开始。迪梅奥指出，这个症状前阶段可能是一个机会，可以测试人们的较高 LRRK2 活性水平，作为帕金森病风险的指标，这是他和他的同事们认为的下一步。他说，另一种可能性是将任何成功开发的抑制剂给予患帕金森病高风险的人。
萨姆勒没有参与《科学转化医学》的研究，她对这些 LRRK2 发现所代表的潜力持谨慎乐观态度。她说，使用抑制剂（无论是预防疾病还是减缓其进展）“只有在明确任何益处都大于任何潜在副作用的情况下才有可能”，“而且还有很长的路要走”。
注意：本文早期版本错误地指定了埃丝特·萨姆勒在邓迪大学的职称。