K内布拉斯加州林肯市的公司秘书金伯利·乔切说，她一直超重。早在五岁时，她的医生就开始试图找出原因。从那时起，她的生活就与营养师和私人教练联系在一起，最终她寻求治疗师来治疗她的强迫性饮食和与体重相关的焦虑。然而，答案从未到来，解决方案也从未持久。
43岁时，乔切被处方了一种名为Wegovy的减肥药——这是一类模仿负责胰岛素生产的激素的新型药物之一。她在2024年3月注射了第一剂，用针头注射到自己体内。在几个月内，她减掉了近20磅，感觉很棒。但与她对食物的反应发生的惊人变化相比，体重减轻似乎只是额外的好处。
她几乎立刻注意到了这种转变：有一天，她的儿子在吃爆米花，这是一种她永远无法抗拒的零食，但她直接走过了碗。“突然之间，就像我大脑中一直存在的一部分安静下来了，”她说。她的饮食习惯改善了，焦虑也减轻了。“对着我的腿打一针，就能在48小时内实现几十年干预都无法完成的事情，这感觉几乎是超现实的，”她说。“如果我几乎没有减轻体重，仅仅是为了让我的大脑以现在的方式运作，我也会永远服用这种药物。”
几乎没有减轻体重，仅仅是为了让我的大脑以现在的方式运作，我也会永远服用这种药物。”
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乔切并非唯一一个热情洋溢地描述Wegovy如何消除她对食物的侵入性想法的人，这种体验越来越多地被称为“食物噪音的平息”。研究人员——其中一些人引领了这些重磅药物的开发——想要了解其中的原因。
他们当中有洛克菲勒大学的生物化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫，她花了大约50年的时间研究可能成为调节血糖水平关键的肠道激素。在寻找2型糖尿病的潜在治疗方法时，莫伊索夫最终专注于一种激素：胰高血糖素样肽-1，或GLP-1。她在1980年代对该蛋白质的序列测定成为Wegovy等药物的初始模板。这些药物被称为GLP-1受体激动剂，使用天然物质的合成版本来激活激素的受体。第一批药物于2005年问世。2017年，美国食品和药物管理局批准了索马鲁肽——现在广为人知的奥земpic。
GLP-1似乎具有作为饱腹感信号的次要功能——向大脑发出停止进食的信号。
自从奥земpic上市以来，GLP-1药物迅速崛起，成为一个价值数十亿美元的产业，取得了一系列超现实的成功，首先是作为糖尿病的有效治疗方法，然后是作为减肥的热门药物。Wegovy是专门用于减肥的索马鲁肽版本，于2021年上市。这两种药物均由诺和诺德公司创建；其他制药公司也开发了类似的药物。美国2024年的一项调查发现，八分之一的成年人报告曾服用过GLP-1药物。
莫伊索夫和其他研究人员知道，这些药物能使人减轻体重，是因为它们能降低食欲，从而减少食物摄入量。它们使人更快地感到饱腹。但科学家们对所谓的食物噪音没有技术定义，他们才刚刚开始了解合成GLP-1不仅在消化系统中起作用，而且在大脑中也起作用。这项工作正在阐明饥饿和饱腹感、快乐和奖励的神经生物学解释——以及为什么这些对生存至关重要的感觉可能会失调，导致强迫行为和成瘾模式。“这就是我们现在需要理解的，”莫伊索夫说。“下一个前沿领域是了解奥земpic对大脑影响背后的生物学原理。”
GLP-1是许多重要的肠道激素之一，有助于控制饮食行为、营养吸收、消化以及身体能量摄入和利用的整体平衡。在过去的几十年里，几种来自参与食物摄入的各个身体系统的激素已被作为肥胖症和糖尿病的潜在治疗目标，但“GLP-1似乎已成为最受关注的一种，至少在药物疗法方面是这样，”南加州大学的行为神经科学家和教授斯科特·卡诺斯基说。
部分原因是它属于一类名为肠促胰素的激素，这种激素会促使胰岛素在食物摄入后产生。在1987年的一项研究中，莫伊索夫和她的合作者将GLP-1注射到大鼠胰腺模型中，以观察它是否刺激胰岛素分泌。“这是一个非常明确的结果，”莫伊索夫说。“随着GLP-1水平升高，胰岛素水平也随之升高。”
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GLP-1在肠道中的基本途径如下：当一个人进食时，包括GLP-1在内的一系列激素会被释放出来，以帮助食物吸收和消化。当食物在消化道中分解成葡萄糖和其他分子时，GLP-1会从肠道中释放出来。激素水平缓慢上升，然后飙升以发出饱腹信号。
一些循环血液中的GLP-1直接与胰腺中的受体结合，以促使胰岛素释放。这种激素还可以附着在迷走神经上的受体上——迷走神经是一条长的颅神经，它在大脑和全身器官之间传递信息。当一个人进食时，通过迷走神经传递的激素信息会告诉他们的胰腺产生胰岛素，胰岛素将葡萄糖转化为能量，并将血糖水平降下来。血糖的升高和下降会影响饥饿感和饱腹感。
GLP-1以其天然形式存在的时间很短。在一两分钟内，该分子就会被血液中的酶分解，并被肾脏清除。因此，在1990年代，制药公司开始制造合成版本的GLP-1，希望找到一种持久、更持久的结构。科学家们在一种与人类GLP-1相似但稳定性更高的吉拉毒蜥唾液中的化合物中取得了成功。他们附着了一条长链脂质，可以与白蛋白结合——
白蛋白是血液中的一种蛋白质，可以作为药物的载体——并使该化合物保持活性数小时甚至数天。
大约在2021年，GLP-1受体激动剂的故事发生了戏剧性的转变。随着名人和社交媒体影响者开始分享他们使用奥земpic进行标签外用途以实现惊人减肥的经历，对这些药物的需求飙升。随着越来越多的人服用这些药物，关于“食物噪音”的故事开始传播，研究人员开始更加密切地关注大脑中正在发生的事情。
宾夕法尼亚大学的营养神经科学家马修·海耶斯自2006年以来一直在研究GLP-1和其他肠道激素，他解释说，这些药物之所以有效，部分原因是它们减缓了消化并调节了葡萄糖水平。一些代谢效应正在导致体重减轻，但这“仅在很小程度上起作用，”他说。“GLP-1药物导致体重减轻的方式毫无疑问是由于抑制了食物摄入——即饱腹感，”海耶斯补充道。饱腹感增强意味着人们会吃更少、更不频繁的餐食。
科学家们早就知道GLP-1似乎具有作为饱腹感信号的次要功能——向大脑发出停止进食的信号。1996年，研究人员将GLP-1直接注射到饥饿大鼠的大脑中，啮齿动物的食物摄入量减少了多达95％。这项研究是该激素在大脑中产生影响的首批证据之一。“我们对饥饿或饱腹感的所有这些感觉从根本上来说都是由大脑驱动的，”杜克大学的进化人类学家和《燃烧》（一本关于新陈代谢科学的书）的作者赫尔曼·庞策解释说。“这就是作用机制所在，这是有道理的。”他说，大脑一直参与其中，但这些新药正在帮助研究人员将大脑锁定为“调节能量输入和能量输出的中心”。
A食欲——进食的驱动力——在生物学上受到三种核心感觉的驱动：饥饿、饱腹感和奖励。“这三者相互对话，而大脑的某些部分在其中发挥作用，”剑桥大学教授吉尔斯·姚解释说，他专门研究体重遗传学和食物摄入的神经科学。下丘脑——大脑底部附近的一个杏仁状结构——与饥饿或饥饿感有关；后脑，包括脑干区域，在饱腹感中起作用；而一个从中脑延伸到前额叶皮层的分布式网络协调奖励要素。它产生“你吃巧克力时感受到的美妙感觉，而吃西兰花时则不会有这种感觉，”姚解释说。
这些大脑区域都感知到通过肠-脑轴网络传递的信号——科学家们发现它们布满了GLP-1受体。“表达受体的细胞无处不在，无处不在，遍布整个大脑，”海耶斯说。“这几乎是一个它们不在哪里的问题？” 事实上，现在已知这些受体遍布全身。他认为，如此多的细胞和神经元制造GLP-1受体的原因一定是“因为它们想要对它做出反应。”
视觉、味觉、嗅觉、记忆和其他线索共同作用，以加强觅食行为。GLP-1似乎可以控制这一过程。
当从肠道释放的GLP-1附着在迷走神经上时，神经会将信号向上发送到脑干的孤束核（NTS），孤束核是大脑深处的感觉神经元束。NTS是“接收来自肠道的所有传入饱腹感信号的第一个地方，”海耶斯说。“它就像一个能量平衡控制的处理中心。”
由于其寿命短暂，肠道中产生的天然GLP-1不太可能在大脑中达到足以影响饱腹感的高浓度。但NTS不仅传递来自肠道的传入饱腹感信号——它本身也产生GLP-1。尽管该机制的细节尚未完全理解，但研究人员发现大脑中GLP-1的主要来源是NTS中的前胰高血糖素原（PPG）神经元。当激活时，它们就像餐末的紧急制动器，用GLP-1淹没大脑，发出停止进食的信号。这有效地关闭了大脑中参与进食反应、稳态控制、能量平衡和食物决策的区域——以及对食物的喜欢和渴望以及与饮食相关的冲动行为。对于肥胖症患者来说，这些神经元和激素活动可能是一个线索——新药正在揭示这一线索。
与天然存在的激素相比，这些药物具有更强的结构，可以更好地抵抗降解，并使其在数小时内保持生物活性——最新的配方可以持续长达一周。莫伊索夫说，这使它们有可能作用于大脑并更长时间地刺激这些受体。
越来越多的动物模型证据表明，这些药物可以通过渗透“渗漏”区域（如NTS）穿过血脑屏障——包围该器官大部分区域的保护膜。它们进入的一种方式是通过搭乘坦尼细胞，坦尼细胞有助于在外周和中枢神经系统之间传递能量平衡，并使营养物质、激素和药物能够穿过血脑屏障。
卡诺斯基说：“这些基于GLP-1的药物有趣之处在于，它们的持续时间比[天然]GLP-1长得多。” “这开辟了一条全新的交流途径。” 海耶斯说，研究人员现在正在研究有多少GLP-1进入，药物究竟去向何处，以及它们引起哪些行为或功能。“它们能深入大脑到什么程度？” 海耶斯问道。
“我的整个生活都在想着食物，”纽约市一家律师事务所的33岁行政人员梅兰达·霍尔说。霍尔高中时是一名越野赛跑运动员，成年后她一直坚持每天锻炼。但她几乎不停地吃东西，并且从小就超重。即使霍尔感到身体饱胀，她的大脑也被食物的想法占据。“当我正在吃饭时，”她说，“我会在想下一顿饭。”
2023年8月，当霍尔开始服用Wegovy时，她的体重为271磅。九个月后，她减掉了78磅——以及她对饮食的侵入性想法。然而，过度放纵的消失冲动并没有止步于食物。霍尔说，她曾经是一个热情的社交饮酒者，“星期二墨西哥玉米饼日喝八杯玛格丽特鸡尾酒的那种女孩。” 现在她是一个“清醒的莎莉”。
像霍尔一样，一些使用GLP-1受体激动剂的人报告说，不仅对食物的渴望降低了，而且对酒精、尼古丁、毒品、网上购物、咬指甲的渴望也减少了——清单还在继续。这些影响正在推动对可能的重叠回路进行大量研究，这些回路将强迫行为、食欲和饱腹感联系起来。
神经科学家和成瘾研究员帕特里夏“苏”·格里格森解释说，产生多巴胺（一种在动机和快乐中起关键作用的化学物质）的神经元投射到伏隔核，伏隔核是中脑的一个结构，对于体验奖励非常重要。像其他大脑结构一样，伏隔核也具有GLP-1受体。研究表明，在动物中，多巴胺释放会在它们吃了一顿甜的蔗糖餐后达到峰值——并在它们接触可卡因或阿片类药物后达到峰值。“但是，当GLP-1激动剂在体内时，这种情况几乎被抑制了，”格里格森说。“你不会从这些奖励中获得峰值。”
在人体实验中，科学家们观察到，当人们赌博或吸食可卡因时——或者当他们的血糖水平被人为改变以刺激禁食时，也会刺激相同的神经通路。北卡罗来纳大学教堂山分校内分泌学和代谢科主任珍妮丝·金·黄解释说，“存在这些大脑区域网络，这些网络主要在成瘾文献中得到了很好的描述，它们控制着我们对食物以及成瘾事物的渴望和动机。”
国家酒精滥用和酒精中毒研究所和国家药物滥用研究所的成瘾研究员洛伦佐·莱吉奥说，食物点亮奖励通路的原因之一是它对生存至关重要。视觉、味觉、嗅觉、记忆和其他线索共同作用，以加强觅食行为，“而GLP-1正试图以某种方式控制这一过程，”莱吉奥说。“你开始吃你的蛋糕。你喜欢它，但是什么阻止你吃，比如，20块蛋糕？ GLP-1是增加你的饱腹感的触发因素之一，”他解释说。“它正在减少你对蛋糕的奖励，你的快乐。”
格里格森和莱吉奥是越来越多研究GLP-1药物对该奖励通路的影响以寻找潜在成瘾治疗方法的研究人员之一。在一项临床试验中，格里格森和她的同事测试了每日注射GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在接受阿片类药物使用障碍治疗的人群中的安全性和有效性。他们看到阿片类药物渴望大约减少了40％。（完整结果尚未公布。）
格里格森的团队发现，将GLP-1药物与丁丙诺啡（一种目前用于治疗阿片类药物使用障碍的药物）联合使用也非常有效。丁丙诺啡本身就是一种阿片类药物，服用它作为药物的人可能会继续体验到药物渴望。格里格森希望添加GLP-1药物可能有助于减少所需的丁丙诺啡量。她目前正在与纽约大学的研究人员进行一项多中心后续研究，以调查该疗法对戒断的影响。2024年5月，诺和诺德宣布，即将进行的临床试验将调查GLP-1药物作为肝脏疾病的治疗方法——并探索它们对酒精摄入量的影响。
内分泌学家安妮娅·贾斯特雷博夫告诉她的患者，GLP-1药物可能会改变他们进食的欲望。但并非每个人都会经历同样戏剧性的效果。“我首先会说，我们不知道谁会做出反应，他们会如何做出反应，特定个体可能会减轻多少体重，以及这可能会如何影响他们的整体健康，”耶鲁大学肥胖研究中心主任贾斯特雷博夫说。一些服用索马鲁肽的人体重减轻了多达20％。但在一项研究中，近18％的使用者体重减轻不到5％。有些人由于药物的副作用（特别是严重的恶心和腹泻）而无法耐受这些药物——2021年的一项研究表明，4.5％的服用索马鲁肽的人因胃肠道问题而停止服用该药物。科学家们现在正在寻求了解为什么疗效似乎差异如此之大。
天然GLP-1水平可能因人而异，这可能解释了对体重增加或糖尿病的不同易感性。姚研究了为什么有些人吃得过多，并说也许是因为他们“对于他们吃的每一口食物都感觉不太饱。而部分原因可能是因为他们的GLP-1水平对于给定的膳食没有升高到那么高。” 姚说，在这些人中，合成GLP-1药物可能比在天然水平较高的人中效果更好。
海耶斯想知道，对这些药物没有反应的人是否可能在其GLP-1受体中存在突变——这是否可能是他们最初体重超重的部分原因。他推测，某些人的GLP-1受体可能存在遗传差异，这可能会影响激素与受体的结合以及激活后续胰岛素和饱腹感通路的效果。
制药公司正在通过一次靶向多个肠道激素受体来制造更有效的减肥药物。礼来公司的替尔泊肽使用了合成版本的GLP-1和胃抑制多肽；临床试验表明，它可以使人们在88周内减掉超过25％的体重。
美国临床试验注册中心显示，目前正在进行数千项关于GLP-1受体激动剂的研究。一项大型多年研究表明，索马鲁肽可将心脏病发作和中风的风险降低20％，这有助于Wegovy在2024年3月获得FDA批准作为心血管疾病的治疗方法。体重减轻很可能在心脏健康中发挥了重要作用，但研究人员也发现了令人信服的早期证据，表明GLP-1——以及这些药物——在与受体结合时可能会减轻炎症。这一观察结果现在正在为这些药物打开临床试验的大门，用于治疗似乎与代谢紊乱关系不太明显的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症甚至癌症。
随着新发现的出现，GLP-1药物正在改变研究人员和临床医生对体重的看法。黄说，表现为糖尿病或肥胖症的健康问题主要被认为是外周疾病——胰腺、肝脏或身体组织的问题——但这只是问题的一部分。贾斯特雷博夫已经从事肥胖症治疗15年了，她说这些药物是更好地了解肥胖症生理学的探针。“它们使我们能够就肥胖症作为一种复杂神经代谢疾病进行对话，”她说。
多伦多大学的内分泌学家丹尼尔·德鲁克与莫伊索夫在1990年代共同研究GLP-1，他说，长期以来，无法减肥并保持体重的人一直被告知他们的意志力不够坚强。“我们——包括医疗保健专业人员——会责怪那些因无法减肥而面临挑战的人，”他说。“很难想到有哪种疾病我们会责怪个人。你永远不会说，‘你的癌症复发了；你真的不够努力。’” 对GLP-1的研究可能通过用明确的病理学取代假设，帮助消除与肥胖症和成瘾相关的污名。
庞策说：“我们都有相同的奖励系统，这些系统对于正常运作绝对至关重要，而且只有当我们接近这些奖励反应频谱的真正末端时，我们才会遇到麻烦。” 这种激素系统在进化上由来已久。“而我们现在，在2024年，正在通过这些药物发现该系统的优势——如果你愿意的话，我们已经劫持了它，”海耶斯说。“我们正处于开始的悬崖边。”