每个活细胞，即使是最简单的细菌，也充满了分子装置，这会让任何纳米技术专家都羡慕不已。当这些机器在细胞内不停地摇动、旋转或爬行时，它们会切割、粘贴和复制遗传分子，在细胞周围输送营养物质或将其转化为能量，构建和修复细胞膜，传递机械、化学或电信号——这样的例子不胜枚举，而且新的发现还在不断增加。
几乎无法想象细胞的机器（主要是称为酶的蛋白质基催化剂）是如何在生命首次从大约37亿年前的无生命物质中产生时自发形成的。可以肯定的是，在合适的条件下，蛋白质的一些组成部分，即氨基酸，很容易从更简单的化学物质中形成，正如芝加哥大学的斯坦利·L·米勒和哈罗德·C·尤里在20世纪50年代的开创性实验中所发现的那样。但是，从那里到蛋白质和酶是另一回事。
细胞的蛋白质制造过程涉及复杂的酶，它们将DNA双螺旋的链拉开，以提取基因（蛋白质的蓝图）中包含的信息，并将其转化为最终产品。因此，解释生命是如何开始的，就带来了一个严重的悖论：似乎需要蛋白质——以及现在储存在DNA中的信息——来制造蛋白质。
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另一方面，如果最初的生物体根本不需要蛋白质，悖论就会消失。最近的实验表明，类似于DNA或其近亲RNA的遗传分子有可能自发形成。而且由于这些分子可以卷曲成不同的形状并充当基本的催化剂，它们可能已经能够自我复制——繁殖——而不需要蛋白质。最早的生命形式可能是由脂肪酸（也是已知自发形成的结构）组成的简单膜，包裹着水和这些自我复制的遗传分子。遗传物质将编码每一代传给下一代的特征，就像DNA在今天所有生物中所做的那样。偶然的突变，在复制过程中随机出现，然后将推动进化，使这些早期细胞能够适应它们的环境，彼此竞争，并最终变成我们所知的生命形式。
最初的生物体的实际性质和生命起源的确切情况可能永远无法为科学所知。但研究至少可以帮助我们理解什么是可能的。最终的挑战是构建一个可以繁殖和进化的生物体。重新创造生命肯定会帮助我们理解生命是如何开始的，它在其他世界存在的可能性有多大，以及最终，生命是什么。
总要从某个地方开始
围绕生命起源的最困难和最有趣的谜团之一是遗传物质究竟是如何从早期地球上存在的更简单的分子中形成的。从RNA在现代细胞中的作用来看，RNA似乎先于DNA出现。当现代细胞制造蛋白质时，它们首先将基因从DNA复制到RNA，然后使用RNA作为蓝图来制造蛋白质。这最后阶段最初可能是独立存在的。后来，由于DNA具有更优越的化学稳定性，它可能作为一种更永久的存储形式出现。
研究人员还有一个理由认为RNA先于DNA出现。酶的RNA版本，称为核酶，也在现代细胞中发挥着关键作用。将RNA翻译成蛋白质的结构是RNA-蛋白质混合机器，而其中起催化作用的是RNA。因此，我们每个细胞的核糖体中似乎都携带着原始RNA世界的“化石”证据。
因此，许多研究都集中在理解RNA可能的起源上。遗传分子，如DNA和RNA，是由称为核苷酸的构建块组成的聚合物（较小分子的链）。反过来，核苷酸有三个不同的组成部分：糖、磷酸盐和核碱基。核碱基有四种类型，构成了聚合物编码信息的字母表。在DNA核苷酸中，核碱基可以是A、G、C或T，分别代表分子腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶；在RNA字母表中，字母U（代表尿嘧啶）取代了T。核碱基是富含氮的化合物，它们根据简单的规则相互结合；因此，A与U（或T）配对，G与C配对。这些碱基对构成了DNA扭曲梯子的梯级——熟悉的双螺旋结构——它们的专属配对对于忠实地复制信息，以便细胞能够繁殖至关重要。同时，磷酸盐和糖分子构成了DNA或RNA每条链的骨架。
核碱基可以从氰化物、乙炔和水（早期化学物质原始混合物中肯定存在的简单分子）通过一系列步骤自发组装而成。糖也很容易从简单的起始材料组装而成。众所周知，100多年来，通过加热甲醛的碱性溶液（在年轻的地球上也可能存在），可以获得多种糖分子的混合物。然而，问题是如何获得“正确”类型的糖——核糖，在RNA的情况下——来制造核苷酸。核糖以及三种密切相关的糖，可以由分别含有两个和三个碳原子的两种简单糖的反应形成。然而，核糖以这种方式形成的能力并没有解决它如何在早期地球上变得丰富的问题，因为事实证明，核糖不稳定，即使在弱碱性溶液中也会迅速分解。过去，这一观察结果导致许多研究人员得出结论，认为最初的遗传分子不可能含有核糖。但我们中的一位（里卡多）和其他人已经发现了稳定核糖的方法。
核苷酸的磷酸盐部分提出了另一个有趣的谜题。磷——磷酸基团的中心元素——在地壳中含量丰富，但主要存在于不易溶于水（据推测生命起源于水）的矿物质中。因此，磷酸盐是如何进入生命前混合物中的并不明显。火山喷口的高温可以将含磷酸盐的矿物质转化为可溶性形式的磷酸盐，但释放的量（至少在现代火山附近）很小。磷化合物的完全不同的潜在来源是陨磷铁陨石，这是一种常见于某些陨石中的矿物质。
2005年，亚利桑那大学的马修·帕塞克和但丁·劳雷塔发现，陨磷铁陨石在水中的腐蚀会释放其磷成分。这条途径似乎很有希望，因为它释放的磷形式不仅比磷酸盐更易溶于水，而且与有机（碳基）化合物的反应性也更强。
需要一些组装
鉴于我们至少有一个潜在途径的轮廓，可以通向核碱基、糖和磷酸盐，那么下一步合乎逻辑的步骤就是正确地连接这些组分。然而，这一步是过去几十年中前生物化学研究中最令人沮丧的一步。简单地将这三种组分混合在水中并不会导致核苷酸的自发形成——主要是因为每个连接反应也涉及水分子的释放，这在水溶液中通常不会自发发生。为了形成所需的化学键，必须提供能量，例如，通过添加有助于反应的富含能量的化合物。许多这样的化合物可能存在于早期地球上。然而，在实验室中，由这些分子驱动的反应已被证明充其量是低效的，并且在大多数情况下完全不成功。
今年春天——令该领域非常兴奋的是——英国曼彻斯特大学的约翰·萨瑟兰和他的同事宣布，他们发现了一种更合理的核苷酸形成方式，这也避开了核糖不稳定性的问题。这些富有创造力的化学家放弃了通过连接核碱基、糖和磷酸盐来制造核苷酸的传统方法。他们的方法依赖于以前使用的相同的简单起始材料，例如氰化物、乙炔和甲醛的衍生物。但是，该团队没有单独形成核碱基和核糖，然后尝试将它们连接起来，而是将起始成分与磷酸盐混合在一起。一个复杂的反应网络——其中磷酸盐在沿途的几个步骤中充当关键催化剂——产生了一个称为2-氨基恶唑的小分子，它可以被视为连接到核碱基片段的糖片段。
这种小的、稳定的分子的一个关键特征是它非常易挥发。也许少量2-氨基恶唑与早期地球上的池塘中的其他化学物质混合物一起形成；一旦水分蒸发，2-氨基恶唑就会汽化，然后在其他地方以纯化的形式凝结。在那里，它将作为材料的储备积累起来，为进一步的化学反应做好准备，这些化学反应将形成一个完整的糖和核碱基相互连接。
这一系列反应的另一个重要且令人满意的方面是，一些早期阶段的副产品促进了过程中后期阶段的转化。虽然这条途径很巧妙，但它并没有专门产生“正确”的核苷酸：在某些情况下，糖和核碱基没有以正确的空间排列连接在一起。但令人惊讶的是，暴露在紫外线下——强烈的太阳紫外线照射到早期地球的浅水中——会破坏“不正确”的核苷酸，而留下“正确”的核苷酸。最终的结果是一条非常清晰的通往C和U核苷酸的途径。当然，我们仍然需要一条通往G和A的途径，因此挑战依然存在。但是，萨瑟兰团队的工作是解释像RNA这样复杂的分子如何在早期地球上形成的重要一步。
一些温暖的小瓶子
一旦我们有了核苷酸，RNA分子形成的最后一步就是聚合：一个核苷酸的糖与下一个核苷酸的磷酸盐形成化学键，这样核苷酸就会将自身串联成链。再次强调，在水中，这些键不会自发形成，而是需要一些外部能量。通过向化学反应性版本的核苷酸溶液中添加各种化学物质，研究人员已经能够产生RNA的短链，长度为2到40个核苷酸。在20世纪90年代后期，吉姆·费里斯和他在伦斯勒理工学院的同事表明，粘土矿物增强了这一过程，产生了长达50个左右核苷酸的链。（今天的典型基因长达数千到数百万个核苷酸。）矿物结合核苷酸的内在能力使反应性分子彼此靠近，从而促进它们之间键的形成。
这一发现加强了一些研究人员的建议，即生命可能起源于矿物表面，也许是在温泉形成的水池底部的富含粘土的泥浆中[参见罗伯特·M·黑森的“生命的岩石开端”；《大众科学》，2001年4月]。
当然，仅仅找出遗传聚合物最初是如何产生的并不能解决生命起源的问题。要“活着”，生物体必须能够繁衍生息——这个过程包括复制遗传信息。在现代细胞中，酶（基于蛋白质）执行这种复制功能。
但是，如果遗传聚合物是由正确的核苷酸序列组成的，它们可以折叠成复杂的形状，并且可以催化化学反应，就像今天的酶一样。因此，最初生物体中的RNA似乎有可能指导其自身的复制。这一概念激发了我们实验室和麻省理工学院大卫·巴特尔实验室的一些实验，在这些实验中，我们“进化”出了新的核酶。
我们从数万亿个随机RNA序列开始。然后，我们选择了具有催化特性的序列，并复制了这些序列。在每一轮复制中，一些新的RNA链发生了突变，使它们变成更有效的催化剂，我们再次挑选出这些催化剂进行下一轮复制。通过这种定向进化，我们能够产生可以催化其他RNA相对较短链复制的核酶，尽管它们还远远不能够将带有自身序列的聚合物复制成后代RNA。
最近，RNA自我复制的原理受到了斯克里普斯研究所的特蕾西·林肯和杰拉尔德·乔伊斯的推动，他们进化出了两种RNA核酶，每种核酶都可以通过将两个较短的RNA链连接在一起，从而复制另一种核酶。不幸的是，实验的成功需要预先存在的RNA片段，这些片段太长太复杂，无法自发积累。尽管如此，结果表明RNA具有催化自身复制的原始催化能力。
是否有更简单的替代方案？我们和其他人现在正在探索在没有催化剂的帮助下复制遗传分子的化学方法。在最近的实验中，我们从DNA的单链“模板”开始。（我们使用DNA是因为它更便宜且更容易操作，但我们也可以使用RNA。）我们将模板与含有分离核苷酸的溶液混合，以查看核苷酸是否会通过互补碱基配对（A与T结合，C与G结合）与模板结合，然后聚合，从而形成完整的双链。这将是完全复制的第一步：一旦形成双链，链的分离将允许互补链充当复制原始链的模板。使用标准DNA或RNA，该过程极其缓慢。但是，对糖成分的化学结构进行微小改变——将一对氧-氢对更改为氨基（由氮和氢组成）——使聚合速度提高了数百倍，因此互补链在几小时而不是几周内形成。新的聚合物的行为很像经典的RNA，尽管它具有氮-磷键而不是正常的氧-磷键。
边界问题
如果我们暂时假设我们对生命起源化学的理解中的差距总有一天会被填补，我们就可以开始考虑分子可能如何相互作用以组装成第一个类似细胞的结构，或“原细胞”。
包裹所有现代细胞的膜主要由脂质双层组成：磷脂和胆固醇等油性分子的双层片。膜使细胞的成分在物理上结合在一起，并形成阻止大分子不受控制地通过的屏障。嵌入膜中的复杂蛋白质充当看门人，将分子泵入和泵出细胞，而其他蛋白质则协助膜的构建和修复。一个缺乏蛋白质机器的原始原细胞，究竟如何执行这些任务？
原始膜可能由更简单的分子组成，例如脂肪酸（它是更复杂的磷脂的组成部分之一）。20世纪70年代后期的研究表明，膜确实可以从普通的脂肪酸中自发组装而成，但普遍的感觉是，这些膜仍然会对核苷酸和其他复杂营养物质进入细胞构成巨大的障碍。这种概念表明，细胞代谢必须首先发展，以便细胞可以自行合成核苷酸。然而，我们实验室的工作表明，只要核苷酸和膜都是其现代对应物的更简单、更“原始”的版本，像核苷酸这样大的分子实际上可以很容易地滑过膜。
这一发现使我们能够进行一个简单的实验，模拟原细胞使用环境提供的营养物质复制其遗传信息的能力。我们制备了基于脂肪酸的膜囊泡，其中包含一小段单链DNA。和以前一样，DNA旨在充当新链的模板。接下来，我们将这些囊泡暴露于化学反应性版本的核苷酸。核苷酸自发地穿过膜，一旦进入模型原细胞内部，就在DNA链上排列，并相互反应生成互补链。该实验支持了最初的原细胞包含RNA（或类似RNA的东西）并且在没有酶的情况下复制其遗传物质的观点。
要有分裂
为了让原细胞开始繁殖，它们必须能够生长，复制其遗传内容，并分裂成等效的“子”细胞。实验表明，原始囊泡至少可以通过两种不同的方式生长。在20世纪90年代的开创性工作中，苏黎世瑞士联邦理工学院的皮耶·路易吉·路易西和他的同事在这些囊泡周围的水中添加了新鲜的脂肪酸。作为回应，膜结合了脂肪酸，表面积增大。随着水和溶解物质缓慢进入内部，细胞的体积也增加了。
第二种方法是由当时我们实验室的研究生艾琳·陈探索的，涉及原细胞之间的竞争。充满RNA或类似材料的模型原细胞膨胀起来，这是一种渗透效应，是由于水试图进入细胞并均衡其内外浓度而产生的。因此，这种膨胀的囊泡的膜承受着张力，而这种张力驱动着生长，因为添加新的分子会放松膜上的张力，从而降低系统的能量。事实上，膨胀的囊泡通过从松弛的相邻囊泡中窃取脂肪酸而生长，而松弛的相邻囊泡则缩小。
在过去一年中，我们实验室的研究生朱婷观察到了模型原细胞在喂食新鲜脂肪酸后的生长情况。令我们惊讶的是，最初的球形囊泡并没有简单地通过变大而生长。相反，它们首先延伸出一条细丝。在大约半小时内，这条突出的细丝变得更长更粗，逐渐将整个初始囊泡转变成一条长而细的管子。这种结构非常脆弱，轻微的摇晃（例如风在池塘上产生波浪时可能发生的摇晃）会导致它分裂成许多较小的、球形的子原细胞，然后子原细胞长大并重复循环。
鉴于正确的构建块，那么，原细胞的形成似乎并没有那么困难：膜自组装，遗传聚合物自组装，并且这两个组分可以通过多种方式组合在一起，例如，如果膜围绕预先存在的聚合物形成。这些水和RNA的囊泡也会生长、吸收新分子、争夺营养物质并分裂。但是，要变得有生命力，它们还需要繁殖和进化。特别是，它们需要分离其RNA双链，以便每条单链都可以充当新双链的模板，从而可以传递给子细胞。
这个过程不会自行开始，但在一点帮助下可能会开始。例如，想象一下早期地球寒冷表面上的火山区域（当时，太阳的光照强度只有现在的70%）。可能会有冷水池，也许部分被冰覆盖，但由于热岩石而保持液态。温差会导致对流，因此水中的原细胞会不时地暴露在热岩石附近的爆发热量中，但当受热的水与大量冷水混合时，它们几乎会立即冷却下来。突然加热会导致双螺旋分离成单链。一旦回到凉爽区域，当单链充当模板时，就可以形成新的双链——原始链的副本。
一旦环境推动原细胞开始繁殖，进化就开始了。特别是，在某个时候，一些RNA序列发生了突变，变成了核酶，从而加速了RNA的复制——从而增加了竞争优势。最终，核酶开始在没有外部帮助的情况下复制RNA。
相对容易想象基于RNA的原细胞是如何进化的[见上方框]。代谢可能逐渐产生，因为新的核酶使细胞能够从更简单和更丰富的起始材料内部合成营养物质。接下来，生物体可能会将蛋白质制造添加到它们的化学技巧包中。
凭借其惊人的多功能性，蛋白质随后将取代RNA在协助遗传复制和代谢中的作用。后来，生物体将“学会”制造DNA，从而获得拥有更强大的遗传信息载体的优势。那时，RNA世界变成了DNA世界，我们所知的生命开始了。
注：本文最初印刷时的标题为“地球生命的起源”。