了解人脑如何发育对于理解神经发育障碍（从智力障碍和癫痫到精神分裂症和自闭症）中可能出现的偏差至关重要。但是，由于研究人员无法窥探正在发育的人脑内部，以及动物模型的不足，科学家目前尚未完全理解这一过程。“我们对早期阶段有所了解，因为[情况]与啮齿动物中发生的情况非常相似，”斯坦福大学精神病学家塞尔吉乌·帕什卡 (Sergiu Paşca) 说。“但妊娠中期[之后]以及出生后不久的一切都知之甚少。”
脑“类器官”的发明应运而生：在实验室中以 3-D 簇状培养的细胞，旨在模拟器官组织的组成。这项技术最近达到了可以模拟特定脑区足够长时间的程度，从而使研究人员能够研究它们的发育。帕什卡和他的同事现在已经使用人类前脑（高级认知能力，如复杂思想、感知和随意运动的所在地）部分的类器官模型，来窥探基因活动如何驱动大脑发育。“这项工作带来了对大脑形成过程中，基因组的不同调控区域如何被用来执行特定任务的新理解——例如，特定类型神经元的生成，”哈佛大学神经科学家保拉·阿洛塔 (Paola Arlotta) 说，她没有参与这项新研究。研究人员利用他们的发现，将与某些疾病相关的基因定位到特定阶段的特定细胞类型，从而为了解自闭症和精神分裂症等疾病的起源提供见解。
在这项发表于周四的科学杂志上的研究中，帕什卡的研究团队诱导人类诱导多能干细胞形成模拟前脑两个部分最早阶段的 3-D 培养物。这些干细胞结构包括两种类型：皮质球体，模拟后部或背侧前脑；以及下皮质球体，代表前部或腹侧前脑。研究人员使用药物和蛋白质的混合物诱导细胞形成新生脑组织——神经祖细胞。真实大脑的腹侧区域包含抑制性或刹车样神经元，这些神经元最初不存在于背侧区域，但后来会迁移到那里。该团队通过在适当的时间向皮质球体中添加额外的蛋白质，创建了腹侧区域的模型。从那里开始，类器官自动发育，首先生成不同类型的神经元，然后形成其他称为神经胶质细胞的脑细胞。
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研究人员使用了一种称为 ATAC-seq 的基因测序技术来评估哪些基因可以形成蛋白质，哪些基因是活跃的，以及它们在哪些阶段和细胞类型中是活跃的。（DNA 被包裹在一种称为染色质的结构中，染色质改变形状以控制对基因的访问。）该团队已将这些数据在线提供给研究界。“这是对染色质景观的首批分析之一：DNA 中开放的部分，这些部分会影响基因表达以及[哪些]蛋白质被制造出来，从而影响细胞的功能，”剑桥大学神经科学家玛德琳·兰开斯特 (Madeline Lancaster) 说，她没有参与这项研究。“这非常强大。并且在脑类器官发育的各个时期都拥有它是非常宝贵的资源。”
研究人员培养类器官 20 个月，涵盖了产前和产后发育阶段。“人类大脑的发育是一个极其漫长的过程，”帕什卡说。仅在制造大脑皮层中的所有神经元就需要 27 周。然后，从妊娠晚期开始，开始产生神经胶质细胞，这种情况在出生后很长时间内都会持续下去，他说。研究人员将他们的数据与来自人体组织样本的现有数据集进行比较，以确认他们看到的改变反映了真实大脑中发生的改变。然而，这样的类器官仍然有许多局限性。“没有血管系统、感觉输入或小胶质细胞——大脑的免疫监视细胞，它们来源于大脑外部，”帕什卡说。“尽管如此，我们发现存在一个内在程序：细胞知道要变成哪种特定的细胞类型以及何时变成。”
大部分发育发生在 80 到 260 天之间的“活动浪潮”期间，在此期间，基因变化会生成不同的细胞类型。“能够观察到这些动态的调控事件随着类器官的发育而展开，真是令人兴奋，”阿洛塔说。“这里有如此多的新信息可以指导旨在解码形成人脑的机制的多年工作。”进一步的分析确定了一些蛋白质是驱动该程序的潜在关键参与者——这是关键的第一步。
然后，该团队使用其数据来查找与精神分裂症和自闭症相关的基因何时活跃以及它们在哪些细胞类型中活跃。“其中一些过程在发育早期就出了问题，但自闭症和精神分裂症的时机不同，”帕什卡说。许多自闭症风险基因出现在祖细胞中，而精神分裂症基因则在后期更活跃——例如，在神经胶质细胞和抑制性神经元中。“对发育中的大脑更强、更早的基因损伤[例如突变]可能与自闭症有关，”帕什卡说。“稍晚一些的，虽然有点微妙但可能产生长期后果的损伤与精神分裂症有关。”
下一步是研究在患有各种神经系统疾病的患者中发现的基因变异如何影响脑类器官的发育。“这项研究为观察特定疾病基因可能在何时发挥作用提供了很好的资源，”兰开斯特说。“这告诉我们，如果我们要突变该基因，应该关注哪个阶段。”帕什卡也有同样的目标：“我们首先必须创建这张发育中的大脑的地图，但最终要用它来理解疾病，因为这就是希望所在，”他说。