或许，COVID-19 最令人不安的方面是其惊人的严重程度范围：从完全无症状到致命。早在疫情初期，研究人员就确定了使人们面临罹患重症疾病风险的因素，例如高龄、患有某些慢性疾病和男性。但是，这些人口趋势并未触及实际导致危及生命的感染的生物学机制。它们也无法解释为什么一些年轻、健康、体格健壮的人会因 SARS-CoV-2 病毒而病入膏肓。
9 月 24 日发表在《科学》杂志上的两篇相关论文开始探讨这些谜团。它们也可能部分解释男性更容易感染该病毒的原因，并为可能的治疗和保护措施指明方向。这两项研究都强调了一类名为干扰素的免疫系统蛋白质的关键作用，之所以如此命名，是因为它们会干扰病毒的复制。
这些新论文是由COVID 人类基因组努力项目产生的，这是一个庞大的国际研究人员联盟，旨在寻找使个体异常容易感染 SARS-CoV-2 或赋予特殊抵抗力的基因突变。该联盟由洛克菲勒大学的让-洛朗·卡萨诺瓦和美国国家过敏和传染病研究所的海伦·苏共同领导，他们是这两项研究的共同资深作者。
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在他们的第一篇论文中，研究人员比较了来自世界各地的 659 名重症 COVID-19 患者的 DNA 与来自 534 名感染者（他们仅受到新型冠状病毒的轻微影响或没有症状）的对照组的 DNA。科学家们专门寻找会损害 I 型干扰素（一组由体内每个细胞产生的蛋白质，构成对抗病毒的第一道防线）产生的突变。卡萨诺瓦和其他人之前的研究表明，此类突变使人们极易感染流感和其他病毒。结果证明，一些与危及生命的流感相关的相同突变也存在于 3.5% 的危及生命的 COVID-19 患者中。新研究的对照组中没有人携带这些突变。
第二篇论文侧重于另一种机制，该机制会使重症 COVID-19 患者的干扰素反应失效。在这组研究中，研究人员检查了 987 名此类个体的血液样本，发现 13.7% 的人含有针对患者自身 I 型干扰素的抗体——被称为“自身抗体”。在 10.2% 的受试者中，自身抗体完全阻断了这些关键病毒战斗者的作用。
实验室实验表明，当人类细胞暴露于从患有这些自身攻击抗体的患者身上提取的血浆（血液的液体部分）时，这些细胞无法抵抗 SARS-CoV-2。在 12.5% 的重病男性中发现了抗体，但在病情相似的女性中仅为 2.6%——使它们成为男性 COVID-19 死亡率较高的一个可能因素。在 65 岁以上的患者中，它们也更为常见。
已知针对身体自身细胞因子（包括干扰素在内的免疫系统细胞信号蛋白）的抗体会加剧其他类型的感染。其效果与具有破坏该细胞因子产生的突变相同。“例如，如果您在伽马干扰素中发生突变，或者您有针对伽马干扰素（一种 II 型干扰素）的自身抗体，那么您就容易患上肺结核和相关的分枝杆菌疾病，”卡萨诺瓦说。
尽管如此，他仍然震惊地发现，自身抗体在病情危重的 COVID-19 患者中如此普遍，尤其是在普通人群中，它们似乎非常罕见。研究人员筛查了 1,227 名健康个体的血液，结果只发现 4 人（0.3%）携带自身抗体。
卡萨诺瓦说，在全球重症监护病房中，超过 10% 的 COVID-19 患者可能携带这些抗体，“这超出了我最疯狂的预期”。遗传和免疫学上使 I 型干扰素失效加在一起可能占危及生命的病例的近 14%。
多伦多大学免疫学教授埃莉诺·菲什（研究干扰素，但未参与这些新研究）说：“这两篇论文在多个层面上都非常出色。” “一方面是他们如此迅速地确定了在干扰素反应的背景下，危及生命的病例中正在发生的事情。” 她指出，越来越多的证据表明，干扰素在清除病毒方面至关重要，但数据也表明，SARS-CoV-2 尤其擅长阻断身体的干扰素反应。
加州大学圣地亚哥分校分子生物学教授埃琳娜·祖尼加（未参与这项研究，研究病毒的免疫反应）说：“这些论文表明，虽然干扰素可能被 [SARS-CoV-2] 抑制，但它仍然可以提供针对病毒的保护。” 祖尼加发现，在如此多的患者中发现针对干扰素的抗体尤其“令人震惊”。她说：“谁会想到这会是患者可能患上更严重的 COVID-19 的原因之一呢？”
7 月发表在《JAMA》杂志上的一项荷兰科学家研究支持了新的遗传学发现。研究人员描述了两对先前健康、年轻的兄弟（平均年龄 26 岁），他们患上重症 COVID-19，结果发现他们的 X 染色体上存在基因突变，从而损害了干扰素反应。
如果得到进一步研究的证实，新论文——以及之前关于干扰素的研究——对筛查患者和治疗重症 COVID-19 具有许多意义。作者建议，可以对新感染的患者进行廉价的血液测试，以筛查自身抗体，以确定他们是否面临罹患危及生命的病例的风险。
由于大多数这些抗体似乎都针对一种名为干扰素-α 的干扰素，菲什认为，这些患者可能对干扰素-β 的治疗反应良好。后一种蛋白质在对抗病毒感染中起着类似的作用，但可能不会成为抗体的靶标。
祖尼加建议，在有资源管理的国家，也可能在整个人群中筛查这些抗体。“对于那些认为自己风险不高年轻人来说，如果他们携带这些自身抗体，可能会改变他们的行为，”她说。祖尼加补充说，当疫苗可用时，“优先考虑携带这些自身抗体的人是有道理的。”
新研究最直接的意义或许在于使用恢复期血浆，这是一种由 COVID-19 康复者的血液制成的实验性治疗方法。8 月，美国食品和药物管理局为该血液制品发布了一项有争议的“紧急使用授权”。祖尼加指出，筛查血浆捐献者是否携带自身抗体非常重要。“如果您患有重症 COVID-19，您会希望接受中和抗病毒反应的抗体吗？” 她问道。“不，谢谢。”
鉴于越来越多的证据表明干扰素在阻止严重感染中起着至关重要的作用，菲什认为，无论 COVID-19 患者的抗体或遗传状况如何，用干扰素治疗他们可能是一种有效的策略，尤其是在感染早期。她指出，古巴和中国武汉进行的干扰素探索性研究表明，干扰素对死亡率和更早清除病毒具有良好的效果。
但是，确定这种治疗的时机和其他细节至关重要。祖尼加说：“干扰素在许多感染中可能是一把双刃剑。” “它会激活许多免疫细胞，但也会增强炎症。它还可能具有负面的免疫调节作用，激活抑制免疫反应的因素。”
专家们似乎一致认为干扰素必须尽早给药才能帮助阻止感染。菲什说，一旦患者出现有时被称为“细胞因子风暴”的极端免疫反应，干扰素就不太可能发挥作用。
数十项 COVID-19 临床试验正在进行中，以测试各种类型的干扰素疗法的疗效，干扰素疗法可以通过鼻腔喷雾剂或注射剂给药。美国国家过敏和传染病研究所进行的一项大型研究正在比较抗病毒药物瑞德西韦单独使用与该药物和干扰素-β 的联合疗法。菲什参与了在智利圣地亚哥进行的一项研究，该研究将调查在家庭成员中有人感染冠状病毒的情况下，向他们施用干扰素是否可以预防他们生病。这些疗法是否奏效还有待观察，但新发现至少揭开了 COVID-19 谜题的又一块碎片。