根据今天发表在《自然1》杂志上的一项研究，随着年龄增长，男性和女性都会向子女传递越来越多的新突变。
这一发现基于对近5000人全基因组的分析。这些“从头”突变的增加可能解释了为什么年长的父母更有可能生下患有自闭症等疾病的孩子。
研究人员发现，男性积累从头突变的速度是女性的四倍。然而，在约10%的基因组中，突变积累的速度是其他地方的两倍，并且在女性和男性中以相同的速度出现。
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“大部分贡献仍然来自父亲，尤其是当父亲年龄较大时，”首席研究员Kári Stefánsson，deCODE Genetics的首席执行官说。“但是突变率在整个基因组中并不均等，因此我们必须确保不要过度概括。”
这项新研究建立在deCODE Genetics早期工作的基础上，该公司位于冰岛雷克雅未克。2012年，研究人员报告称，人们获得突变并将其传递给子女的速率在男性中随着年龄的增长而急剧增加，但在女性中保持不变。这些发现基于仅来自78名个体及其父母的全基因组序列。
这些发现为年长父母所生子女自闭症风险增加提供了一种可能的解释。但约翰·霍普金斯大学精神病学、神经病学和神经科学教授Daniel Weinberger说，增加的突变率在多大程度上解释了这种风险，目前仍不清楚，他没有参与这项研究。“我们只是不知道答案，”Weinberger说。“其中一些可能是，但很可能大部分不是。”
累积突变
Stefánsson和他的团队分析了1548名冰岛人、他们的父母以及在225个案例中至少一个孩子的全基因组序列——在这些案例中提供了三代人的基因组。研究人员在这些代际基因组中鉴定出108,778个从头突变，并能够确定其中42,961个突变的来源亲本。
他们发现，母亲平均每年获得0.37个从头突变；相比之下，父亲平均获得1.51个从头突变。
母系从头突变尤其集中在约占基因组10%的热点区域。在这些区域，母亲和父亲的突变率相等。研究人员表示，根据他们之前的研究，母系突变似乎是DNA断裂修复过程中出现的错误。
类似的突变热点也存在于黑猩猩基因组中，并在较小程度上存在于大猩猩基因组中，但在猩猩基因组中不存在。这三种灵长类动物在进化树上离人类越来越远，这表明存在一种进化上保守的系统，用于将变异引入人类基因组。
“由于母亲的巨大贡献，基因组这一部分的从头突变率几乎是基因组其余部分的两倍，”Stefánsson说。
加州大学旧金山分校精神病学助理教授Stephan Sanders说，结果表明，来自母亲和父亲的突变积累是通过不同的潜在机制发生的，他没有参与这项研究。
Sanders说，之前的研究已经确定了基因组中突变积累特别迅速的热点区域。但没有人表明它们是否或如何产生临床效果。Stefánsson说，他的团队尚未能够确定热点的功能。
风险评估
根据新数据，45岁的父母比20岁的父母生下患有自闭症孩子的可能性高5%到10%。但年长父母所生子女患自闭症的绝对风险仍然很小：20多岁父母所生子女的风险约为1.5%，40多岁父母所生子女的风险为1.58%。
“从大局来看，这是一个非常小的影响，”Sanders说。
Sanders说，这是因为大多数突变都没有击中影响自闭症风险的基因，甚至根本没有击中基因。“这就像詹姆斯·邦德站在机关枪前。虽然有很多子弹飞过，但实际上击中目标的却很少。”
专家表示，父母年龄导致自闭症风险增加（尤其是来自父亲的风险）更可能的解释是，出于未知原因，晚年生子的男性倾向于携带常见的变异，这些变异会使他们的孩子易患自闭症。Weinberger说，年长父母所生子女自闭症发病率增加也可能与父母DNA上的化学标签变化有关，而不是DNA序列的变化。“我的猜测是，大多数年龄相关性都不能用从头突变来解释。”
Stefánsson和他的团队正在分析兄弟姐妹之间共享的从头突变。结果可能有助于研究人员确定，由从头突变引起的疾病患儿的兄弟姐妹也携带该突变的可能性。
参考文献
1. Jónsson H. et al. 自然 在线发表 (2017) 摘要
延伸阅读
这个故事最初发表在Spectrum上。