一项新的研究表明，最初开发用于治疗从糖尿病到酒精中毒等疾病的药物可能在癌症治疗中得到应用。研究人员在实验室中测试了数千种现有药物（其中许多已经获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗癌症以外的疾病）对数百种不同的人类癌细胞系的作用。这项研究揭示了数十种新发现的具有杀灭癌细胞作用的化合物。
主要作者史蒂文·科塞洛在丹娜-法伯癌症研究所从事肿瘤学实践，并在麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所研究新的癌症药物开发。他说，他经常用化疗药物治疗病人，其中许多药物是几十年前开发的。“我深切体会到改进和量身定制的癌症治疗方法的必要性，”他说。但新药的开发成本高昂且耗时——通常需要多年艰苦的研究——而且潜在的疗法很少能超越实验室阶段。即使药物进入临床试验，也必须经过多年的安全测试。许多有效杀死癌细胞的药物对受试者也具有毒性，因此永远不会获得批准。
由于这些限制，重新利用现有药物的领域“真正走向前沿”，密歇根大学药物再利用中心主任、药物化学家乔纳森·塞克斯顿说，他没有参与这项研究。“我们非常不擅长预测哪些[化合物]对特定癌症最有效，这就是为什么癌症药物在临床试验中的损耗率很高，”他说。这种情况产生了大量的药物，这些药物可能对一种癌症无效，但可能对另一种癌症有效。随着这些化合物库的不断增长，塞克斯顿说，一种名副其实的治疗药物宝库正在变得可用。“这正是我们真正利用我们接触的机会之处，”他说。
关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
在布罗德研究所，科塞洛和他的同事研究药物如何影响基因表达——基因开启或关闭的程度——以确定这些化合物是否在癌症治疗中具有潜在的应用。该研究所开发了一个包含来自数千种潜在药物分子的超过 150 万个基因表达谱的数据库，称为连接图谱，以指导搜索。“在研究过程中，我意识到我们遗漏了许多药物，”科塞洛说，包括美国食品和药物管理局已经批准用于其他用途的药物。考虑到这一点，他和他在布罗德研究所的同事于 2017 年推出了药物再利用中心（DRH），以测试现有药物对各种疾病模型的作用。这个开放访问的数据库，任何地方的研究人员都可以免费使用，现在包括 6,000 多种药物——从阿司匹林到善胃仙——最初是为其他应用开发的。
凯斯西储大学的医学生物信息学家荣旭（他没有参与这项研究）说，对于使用计算机生成模型来研究新药应用的“干”实验室来说，像 DRH 这样的数据库是无价的。“我们将以此为起点，将这些数据集与我们所了解的疾病遗传学相关联和整合，”以设计可以识别潜在治疗途径的计算机算法，徐说。
在这项周一发表在《自然癌症》上的新研究中，科塞洛和他的同事系统地测试了来自 DRH 的 4,518 种化合物（其中 3,350 种已获准在美国或欧洲使用）对 578 种癌细胞系的作用。大多数药物是为治疗癌症以外的疾病开发的；大约四分之一最初是为癌症开发的。研究人员使用一种分子条形码方法来跟踪大量的癌细胞系，该方法使用短的 DNA 序列作为“条形码”，从而能够在每个培养皿中同时测试多种癌细胞类型，从而大大加快了该过程。总的来说，该团队确定了近 50 种化合物，这些化合物可以杀死癌细胞并使其他细胞不受影响。
研究人员发现了 11 种不同的药物，这些药物触发了相同的杀癌机制。其中包括一种先前获准用于治疗原发性血小板增多症（一种血液疾病）的药物，以及黄体酮药物。这些药物似乎都通过诱导两种蛋白质之间的相互作用来发挥作用：PDE3A（在调节血压方面起作用）和 SLFN12（其作用尚不清楚）。（相比之下，许多现有的癌症疗法只是抑制酶。）科塞洛说，这种相互作用是开发新疗法的“有吸引力的靶点”。“我们发现的药物是开展这项工作的一个很好的起点，”他补充道。
一旦一种药物显示出选择性的抗癌作用，下一步就是弄清楚它的作用原理。科塞洛说，该团队通过查看“关于该药物杀死的癌细胞系的所有已知信息”来进行研究。他列出了一系列研究人员分析的基因组特征，以确定杀伤作用在哪里以及如何发挥作用，包括基因表达、突变和基因型中基因拷贝的数量。“然后，使用预测建模方法，[我们]确定对每种疗法做出反应的预测性生物标志物，”他说。
当然，并非所有这些药物最终都能在人体内发挥抗癌作用。预测性生物标志物可以指示一种疗法在实验室中对特定类型的癌细胞系有多有效，或者在临床上治疗患者的效果如何。“我们优先考虑了具有选择性[抗癌]活性的药物，以及具有来自这些细胞系特征的预测性生物标志物的药物进行后续研究，”科塞洛说。能够可预测地杀死某些癌细胞的药物最终可以在患者身上进行测试，并预测哪些人可以从这些治疗中受益。
科塞洛说，研究团队计划向该数据库添加 300 种新的癌细胞系和 300 种药物化合物。“我认为仍然有很多东西有待从这些数据中学习和发现，”科塞洛说。通过使用 CRISPR 基因编辑和筛选等技术，“我们能够采取一种具有前景的活性的药物，并实际弄清楚它是如何工作的，我认为这对未来来说是一个非常有前景的策略，可能会对药物开发产生影响。”