进行性核上性麻痹症比帕金森病罕见约 100 倍，并且经常被误认为是帕金森病，在美国，患有进行性核上性麻痹症的人不到 20,000 人——其中三分之二的人甚至不知道自己患有这种疾病。然而，这种鲜为人知的大脑疾病在 2002 年夺走了喜剧演员达德利·摩尔的生命，正悄然成为研究的门户，这些研究可能为包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病在内的一系列难治性神经退行性疾病带来有效的疗法，慢性创伤性脑病是一种与脑震荡和头部外伤有关的疾病。所有这些疾病都有一个共同特征：患者大脑中一种名为 tau 蛋白的蛋白质异常积聚。
进行性核上性麻痹症无法治愈，而且难以诊断。尽管医生可能听说过这种疾病，但许多人对此知之甚少。它在 1964 年之前并未在医学文献中被描述，但一些专家认为，查尔斯·狄更斯和他的朋友威尔基·柯林斯在 1857 年的一篇短篇小说中最早描述了这种使人衰弱的疾病
“一个面色苍白的男人，说话有条不紊。一个似乎无法眨眼的男人，仿佛他的眼睑被钉在了额头上。一个男人的眼睛——两点火焰——就像用螺丝穿过并铆在外面的灰发中，与头骨后部连接一样，毫无动静。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
他进来并关上了门，然后坐了下来。他不像其他人那样弯腰坐下，而是像在水中一样笔直地沉下去，直到椅子阻止了他。”
近一个世纪后，多伦多神经学家克利福德·理查森在他的几位患者和一位商业主管朋友身上注意到了类似的特征。理查森请他的同事耶日·奥尔热夫斯基和实习生约翰·斯蒂尔帮助他检查更多病例。三人于 1964 年在一次神经病学研究会议上报告了他们的发现，该疾病被命名为“斯蒂尔-理查森-奥尔热夫斯基综合征”。后来，这种疾病被重新命名为进行性核上性麻痹症 (PSP)，以描述当控制眼球运动的大脑区域受到该综合征的影响时，患者出现的虚弱或瘫痪（麻痹），该综合征会产生狄更斯描述的经典无动眼睛症状。此外，PSP 患者会失去平衡感，但与帕金森病不同，他们会向后摔倒而不是向前摔倒。许多 PSP 患者在说话和吞咽方面也存在困难。
这些问题可以追溯到负责这些能力的大脑区域（例如基底神经节、脑干和大脑皮层）中神经细胞的损失。在显微镜下，这些正是积聚了缠结的 tau 蛋白团块的区域，tau 蛋白是一种主要存在于神经元中的正常蛋白质。它与称为微管的结构结合，微管有助于营养物质在细胞内上下移动。但在 PSP 和相关疾病中，出现了一些问题：tau 蛋白扭曲变形，开始相互粘附，而不是稳定微管。然后，通过一个神秘的过程，tau 蛋白团块离开细胞，扩散到整个大脑，并扰乱神经元之间的交流。“如果我们能够阻止 tau 蛋白的积累，这可能是一种潜在的治疗方法，”圣路易斯华盛顿大学 (W.U.) 的神经学家大卫·霍尔茨曼说。
除了 PSP 之外，其他脑部疾病也以 tau 蛋白异常团块为特征，其中包括一种名为皮质基底节变性的罕见运动障碍、一种具有帕金森病样特征的遗传性额颞叶痴呆症和阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病的研究主要集中在另一种名为淀粉样蛋白 β 的蛋白质上，这种蛋白会在大脑中聚集成“斑块”。但人们对 tau 蛋白的作用越来越感兴趣。过去对大脑的分析仅限于人在死亡时获得的尸检样本，而现在，正电子发射断层扫描 (PET) 成像技术的进步使研究人员能够在活人的大脑中检测到淀粉样蛋白和 tau 蛋白。最近的 PET 研究为这些标志性蛋白质如何相互关联以及与阿尔茨海默病早期阶段的认知能力下降相关提供了有趣的见解。
PET 扫描尚未被广泛用作临床工具，但在研究中得到应用，研究清楚地表明，淀粉样蛋白在大脑中开始堵塞的时间比一个人出现明显的记忆力丧失的时间早 10 到 15 年。大约三分之一的老年人头部充满了淀粉样蛋白——与阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白量大致相同——即使他们没有表现出认知问题。有些人最终会患上痴呆症。然而，“我们无法预测他们何时会患上痴呆症，甚至无法预测他们是否会患上痴呆症，”加州大学伯克利分校的神经科学家威廉·贾格斯特说。
尽管如此，该领域的许多人仍然希望他们能够通过减少大脑淀粉样蛋白存在的疗法，让这些“处于边缘”的患者远离疾病。此类方法尚未被证明在临床上有效，尽管可能是降低淀粉样蛋白的药物在错误的人身上进行了测试——参与者患有晚期阿尔茨海默病，无法治愈，或者认知受损的老年人被证明没有脑淀粉样蛋白。几项基于淀粉样蛋白疗法的大型试验正在精心挑选的高风险阿尔茨海默病人群中进行。但加州大学旧金山分校的神经学家亚当·博克瑟说，即使这些疗法通过了考验，也需要在人们出现记忆问题之前尽早给予。“这真的很难，因为我们的许多患者已经有症状了，那么我们该为他们做些什么呢？”
贾格斯特团队最近在Neuron杂志上发表的一项PET 研究表明，tau 蛋白——而不是淀粉样蛋白——可能是决定何时介入以及在谁身上介入的关键。研究人员分析了健康的年轻人、健康的老年人和被诊断为“可能患有阿尔茨海默病”的老年人。颞叶和新皮层（对感觉知觉和记忆很重要的大脑区域）中 tau 蛋白含量高的人即将患上痴呆症，而淀粉样蛋白含量高的人的症状可能还要过几年才会出现。tau 蛋白会作为正常衰老过程的一部分在其他大脑区域积聚，但贾格斯特说，当在记忆中心之外发现时，似乎预示着麻烦。
上个月在Science Translational Medicine杂志上报道的一项分析证实了这一观点。华盛顿大学的研究人员对 36 名健康老年人和 10 名患有轻度阿尔茨海默病的老年人进行了淀粉样蛋白和 tau 蛋白 PET 扫描。在同一参与者的脊髓液分析和神经精神测试的其他疾病标志物背景下检查脑部扫描结果表明，大脑中 tau 蛋白的升高和扩散与精神功能的下降比淀粉样蛋白更密切相关。位置似乎也很关键。虽然淀粉样蛋白可能出现在大脑的各个区域，但 tau 蛋白似乎更多地局限于与认知缺陷相关的区域。
哥伦比亚大学研究神经退行性疾病的细胞生物学家凯伦·达夫说，这些数据支持了新兴的观点，即“淀粉样蛋白 β 是触发器，而 tau 蛋白是执行者”。淀粉样蛋白可能是引发 tau 蛋白错误折叠和聚集的驱动力，但超过某个临界点后，有毒的 tau 蛋白团块会自我繁殖，“你无法控制它们，”达夫说。她补充说，由于 tau 蛋白与痴呆症的开始更紧密地相关，因此有效的疗法“可能必须处理 tau 蛋白”。
多年前，华盛顿大学的霍尔茨曼和前同事马克·戴蒙德（现已转到德克萨斯大学西南医学中心）鉴定出 tau 蛋白结合抗体，该抗体可以在使用培养细胞的实验室测定中减缓有毒 tau 蛋白团块的扩散。当将抗体注射到基因改造小鼠体内时，这些小鼠携带 tau 蛋白突变，导致蛋白质在大脑细胞中异常聚集，从而引发记忆和运动问题，抗体减少了团块并改善了动物的行为。该抗体已进入人体试验。
其他方法旨在通过靶向 RNA 来减少 tau 蛋白的产生；通过干扰蛋白质表面的化学修饰来阻止 tau 蛋白聚集；或结合微管以增强随着蛋白质错误折叠和聚集而丧失的正常 tau 蛋白功能。目前，一些靶向 tau 蛋白的方法正在阿尔茨海默病临床试验中进行评估。但在 PSP 患者中测试的方法更多。科学家们渴望在 PSP 中评估 tau 蛋白疗法的原因有很多：首先，它是一种纯粹的 tau 蛋白病。阿尔茨海默病患者的大脑中可能聚集了 tau 蛋白以及其他几种蛋白质，而 PSP 患者只有异常的 tau 蛋白。其次，tau 蛋白与 PSP 的遗传联系比与阿尔茨海默病的遗传联系更强。在已知会导致阿尔茨海默病或增加患病风险的 DNA 变异中，tau 基因中没有发现任何变异。然而，一项针对 PSP 患者的大规模基因分析发现了一种常见的 tau 蛋白序列，该序列使一个人患上该疾病的几率增加 5.5 倍，这使得该变异成为 PSP 的更强风险因素，超过了载脂蛋白 E-ε4 变异的一个副本对阿尔茨海默病的风险因素。（载脂蛋白 E-ε4 是阿尔茨海默病的主要风险基因。）
在 PSP 患者中测试 tau 蛋白药物的其他原因更多地与临床试验的实用性有关。如果干预措施有效，那么服用研究药物的参与者的病情恶化速度应该比安慰剂组的参与者慢。然而，在某些疾病（如阿尔茨海默病）中，病情恶化一开始就缓慢且不一致。相比之下，PSP 的病程进展更快且更可预测。加州大学旧金山分校的博克瑟说，确定一种药物对阿尔茨海默病是否有效可能需要在 1,000 至 2,000 名患者中进行为期 18 个月的试验，“但对于 PSP 中检测药物的疾病修饰效果，您可能只需要 6 到 12 个月和 200 到 300 名患者”。底线：在 PSP 中进行临床试验更快且成本更低。此外，由于 PSP 是一种罕见疾病，因此针对这种情况的临床试验有资格获得激励，这可能会使美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局更快地批准药物。
由于 PSP 非常罕见，研究人员预计招募试验参与者会很困难。然而，帮助设计和进行 PSP、阿尔茨海默病和其他脑部疾病临床试验的博克瑟说，招募情况“比预期的要好”。他说，由于目前没有好的药物，PSP 患者“非常热情地参与试验”。