导致 COVID 的冠状病毒的持续演变，已经让大流行第一年开发的疫苗的光彩黯然失色。 现在占据传播主导地位的病毒变种——奥密克戎及其亚变种——比原始毒株更具传播性，也更擅长逃避免疫防御。目前的臂部注射仍然可以预防重症，但其完全阻止感染的能力已经减弱。部分原因可能在于注射部位，一些科学家现在希望改变这一点。
为了完全阻止感染，科学家们希望将疫苗接种到病毒首次接触的部位：鼻子。人们可以在家中简单地将疫苗喷入鼻孔，这将使制备过程更容易管理。目前有八种鼻腔疫苗正在临床开发中，其中三种正在进行 3 期临床试验，在大量人群中进行测试。但事实证明，这些疫苗的制造进展缓慢，因为为这种不熟悉的途径创建既安全又有效的配方具有挑战性。
鼻腔疫苗最重要的可能是它们能够唤醒一种称为粘膜免疫的强大身体防御机制，这是标准注射疫苗在很大程度上未能触及的。粘膜系统依赖于鼻子和呼吸道其他部位以及肠道富含粘液的内膜中的特殊细胞和抗体。这些元素行动迅速，率先到达，在病毒 SARS-CoV-2 造成深度感染之前阻止它。“我们正在应对与 2020 年不同的威胁，”耶鲁大学免疫学家岩崎明子说。“如果我们想控制病毒的传播，唯一的方法是通过粘膜免疫。”
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岩崎正在领导美国和其他地方的几个研究小组进行鼻腔疫苗的研究。一些喷雾剂将冠状病毒的刺突蛋白——病毒用来与人体细胞结合的突出分子——封装成可以喷入鼻窦的微小液滴。另一些则将刺突基因添加到常见病毒（如腺病毒）的无害版本中，并使用减毒病毒将基因传递到鼻组织中。还有一些则依赖于合成生物工程改造的 SARS-CoV-2，将其转化为一种称为减毒活疫苗的弱化形式。
更常见的臂部注射会产生一种称为全身免疫的免疫反应，从而产生称为免疫球蛋白 G (IgG) 抗体的物质。它们在整个血液中循环并巡逻病毒。鼻腔喷雾剂组装了一组单独的抗体，称为免疫球蛋白 A (IgA)。这些抗体分布在鼻子、口腔和喉咙的海绵状粘膜组织中，而引起 COVID 的冠状病毒首先在此处着陆。岩崎将粘膜疫苗比作在前门放置一名警卫，而不是等到入侵者已经进入内部才进行攻击。
虽然传统的注射疫苗通常不擅长诱导保护性粘膜免疫，但鼻腔疫苗已被证明在触发粘膜和全身反应方面做得很好。去年，美国国立卫生研究院的研究人员对牛津-阿斯利康疫苗的鼻内和肌肉内给药进行了并排比较。他们发现，通过鼻子接种疫苗的仓鼠血液中针对 SARS-CoV-2 的抗体水平高于通过肌肉接种疫苗的仓鼠。牛津大学目前正在 1 期试验中测试鼻腔疫苗接种，该试验将评估疫苗在少量人群中的安全性。
然而，开发鼻腔疫苗很棘手，因为科学家对粘膜免疫的机制知之甚少。“虽然人类免疫系统是一个黑匣子，但粘膜免疫系统可能更是黑匣子中的黑匣子，”流行病学家韦恩·科夫说，他是旨在加速疫苗开发的公私合作机构人类疫苗项目的首席执行官兼创始人。科学家们确实知道的是，让他们谨慎行事。由于鼻子靠近大脑，喷入鼻腔的物质可能会增加神经系统并发症的风险。在 2000 年代初期，瑞士获得许可并使用的一种鼻腔流感疫苗与贝尔氏麻痹症（一种暂时的面部麻痹）有关。“从那时起，人们对鼻腔疫苗变得有点紧张，”岩崎说。
虽然喷雾剂看起来比注射剂更容易给药，但实际上并非如此。对于肌肉注射，针头将疫苗成分直接输送到肌肉中，在那里它们会迅速遇到常驻免疫细胞。相比之下，喷雾剂必须进入鼻腔而不会被喷嚏喷出。然后，这些成分必须突破厚厚的粘液屏障凝胶并激活锁在其中的免疫细胞。并非所有都能做到。一家公司 Altimmune 在早期试验结果令人失望后，停止了其 COVID 鼻腔疫苗 AdCOVID 的开发。
减毒或弱化的病毒可以穿过屏障感染细胞，因此一些疫苗开发商正在转向它们。 Meissa Vaccines 和 Codagenix 这两家公司使用合成生物学构建了一种新型冠状病毒的减毒版本，其中包含数百个基因变化，这些变化大大降低了其复制能力。在最近的新闻稿中，Codagenix 团队报告了其疫苗 CoviLiv 在 1 期试验中的有希望的结果。该喷雾剂诱导了针对 SARS-CoV-2 不同变种（包括最近的奥密克戎亚变种 BA.2）共有的蛋白质的强烈免疫反应。这是因为该疫苗训练免疫系统识别所有病毒蛋白，而不仅仅是刺突蛋白。呈现病毒的所有成分使疫苗不太容易受到进化突变的影响，进化突变可能会改变少数蛋白质使其无法识别。“减毒活疫苗的优点在于，它们可以在非常具有抵抗力的环境中提供广泛的长期免疫力，”病毒学家兼公司联合创始人 J. Robert Coleman 说。 CoviLiv 正在作为世界卫生组织赞助的团结疫苗试验的一部分，进入人体高级测试阶段，这是一项针对几种新型 COVID 疫苗的大型随机对照试验。
对于每个进入临床试验的候选疫苗，还有更多处于临床前开发阶段。在耶鲁大学对小鼠进行的研究中，岩崎设计了一种鼻腔喷雾剂，可作为标准肌肉注射的加强剂。她称之为“启动和增强”的策略，首先注射 mRNA 或其他基于刺突蛋白的 COVID 疫苗，这会触发初始免疫反应。然后，研究人员将含有类似刺突蛋白的混合物直接喷入鼻子，将最初的反应转化为粘膜免疫。在她团队尚未在同行评审的科学期刊上发表的预印本研究中，他们发现他们的一二连击保护了小鼠免受重症 COVID，同时还显着减少了鼻子和肺部中 SARS-CoV-2 的数量。
当研究人员将 2003 年造成全球爆发的冠状病毒 SARS-CoV-1 的刺突蛋白添加到他们的喷雾剂中时，他们发现它诱导了广泛的抗体谱。这种组合有可能防御新的冠状病毒毒株或变种。“人们正在大力推动通用冠状病毒疫苗，”岩崎说。“我们可以实现这一目标，而且作为额外的好处，我们可以提供粘膜免疫。”她已将该技术授权给她共同创立的公司 Xanadu Bio，目前正在寻求资金以启动人体试验。
鼻腔接种无需针头或注射器，可以覆盖更多人，这可能被证明是一个很大的优势。然而，科夫认为，真正的决定性因素将是测试是否证明这些疫苗可以阻止感染和疾病，而这些结果将比易用性更重要。“归根结底，疗效将胜过一切，”他说。