今天发表在《自然》杂志上的一项研究表明，肿瘤抑制基因BRCA1编码的蛋白质可能通过阻止重复 DNA 序列的转录来抑制乳腺癌和卵巢癌。这种解释将关于该基因如何发挥作用的许多不同理论结合在一起，也可能揭示其他肿瘤抑制因子的工作原理。
自从 20 世纪 90 年代中期发现 BRCA1 缺陷会大大增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险以来，研究人员提出了多种蛋白质可能阻止细胞癌变的方式。一些人专注于其修复 DNA 损伤的能力，而另一些人则研究了它如何调节细胞周期检查点、转录或细胞增殖。但直到现在，还没有出现统一的理论来解释这些不同的功能如何预防乳腺癌和卵巢癌。
今天发表的这项研究“可能为 BRCA1 的统一生物学功能提供了一个线索，这可能是其肿瘤抑制作用的核心”，英国剑桥哈钦森-MRC 研究中心的癌症生物学家阿肖克·文基塔拉曼说，他没有参与这项研究。
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由加利福尼亚州拉霍亚索尔克生物研究所的 Quan Zhu 和 Gerald Pao 领导的研究小组研究了来自缺乏 Brca1 基因的小鼠的细胞。除了通常归因于 BRCA1 缺陷的问题（如细胞周期调节和 DNA 修复）外，研究人员还在这些细胞中发现了一种令人惊讶的“异染色质中心”的缺乏——染色体着丝粒附近通常不转录的重复 DNA 序列的密集包。相反，这些 DNA 区域非常活跃，产生了大量称为卫星重复序列的 RNA 转录本。
在正常细胞中，BRCA1 蛋白通过用一种称为泛素的分子标记组蛋白或 DNA 包装蛋白，使这些区域保持沉默。当研究人员将人工泛素-组蛋白复合物添加到突变细胞中时，细胞恢复了，这表明这确实是 Brca1 基因的核心功能。相反，用卫星重复序列淹没正常细胞会带来基因组不稳定性（如染色体断裂和突变累积）的标志——所有这些都被认为是细胞中 BRCA1 丢失的特征。
“人们已经在许多地方发现了 BRCA1，它做了很多事情，”Pao 说。“所有这些过程都涉及异染色质，所以也许我们有一种机制可以解释人们对 BRCA1 的大量观察结果。”
目前尚不清楚这种机制如何解释肿瘤抑制因子对乳腺和卵巢组织的特异性。文基塔拉曼说，可能是由于某种原因，这些组织对 BRCA1 功能的丧失特别敏感。
宾夕法尼亚大学费城分校的癌症生物学家罗杰·格林伯格（他没有参与这项研究）表示，这项研究也可能具有更广泛的意义。今年 1 月，丹尼尔·哈伯及其在波士顿哈佛医学院的研究小组发现，许多不同类型的肿瘤组织（包括缺乏 BRCA1 突变的肿瘤组织）中都产生了卫星重复序列，这表明多种途径在癌症中出错，损害了异染色质的维持。
尽管如此，关于卫星重复序列如何对细胞过程产生如此广泛的影响，仍然存在一些令人困惑的问题。“这一点完全不清楚，”文基塔拉曼说。“因此，这些发现将推动未来的工作。”
他还指出，患有 BRCA1 缺陷的患者最初有一个突变基因拷贝和一个正常拷贝，然后在肿瘤发展时失去功能拷贝。但是，由于研究人员研究的是完全缺乏 Brca1 的细胞，因此这些发现并不能解释为什么患者最初容易患肿瘤，而是解释了为什么在 BRCA1 的功能拷贝关闭后肿瘤会发展。“我们需要了解一个有缺陷的 Brca1 拷贝如何使人们容易患肿瘤”，文基塔拉曼说。
本文经《自然》杂志许可转载。这篇文章于 2011 年 9 月 7 日首次发表。