今年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了一项变革性的医疗技术，这项技术显著改变了疫情的进程并拯救了数百万人的生命：抗击新冠的mRNA疫苗。卡塔琳·卡里科和德鲁·魏斯曼因其在疫苗开发领域的进步以及研究人员对信使RNA（mRNA）如何与人体免疫系统相互作用的理解而共同获得该奖项。
魏斯曼在接受大众科学采访时，描述了今天早上得知这个消息后他经历的情绪过山车。 “我正在经历一系列的步骤，一开始是难以置信的喜悦和惊讶，”他说。“而现在我几乎麻木了。”
卡里科和魏斯曼在1990年代开始研究体外合成mRNA技术，当时他们在宾夕法尼亚大学共事。这对搭档在2005年发表的开创性论文中描述了他们如何成功地将修饰后的mRNA递送到体内并触发免疫反应——这种反应可以训练免疫系统以应对未来的病毒感染。多年来，他们对mRNA疫苗的研究解决了一些该技术面临的主要问题，例如人体涉及有害细胞因子产生的炎症反应。在大流行期间，这项mRNA技术促成了高效疫苗的生产，以对抗SARS-CoV-2，即引起COVID的病毒，特别是那些适用于大规模推广的疫苗。
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“我认为这里重要的是疫苗可以如此快速地被开发出来，”2023年诺贝尔生理学或医学委员会成员古尼拉·卡尔森·海德斯塔姆在今天早上的公告中说。这“很大程度上是由于……技术的进步和这项基础发现。”
卡里科于1955年出生于匈牙利索尔诺克。1989年，她成为宾夕法尼亚大学的助理教授，并在那里一直工作到2013年。她曾担任BioNTech RNA Pharmaceuticals（一家主要的mRNA新冠疫苗制造商）的高级副总裁，现在是BioNTech的外部顾问。她还是匈牙利塞格德大学的教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的兼职教授。
魏斯曼于1959年出生于马萨诸塞州列克星敦。1997年，他在佩雷尔曼医学院建立了他的研究小组。魏斯曼是宾夕法尼亚大学疫苗研究领域的罗伯茨家族教授，也是宾夕法尼亚大学RNA创新研究所的主任。
“对我来说，这个奖项确实是疫苗的胜利，也是疫苗在促进健康和改善公平方面的潜力的胜利，”马里兰大学医学院疫苗学教授兼疫苗开发和全球健康中心主任凯瑟琳·纽齐尔说。
许多疫苗是用减弱或灭活的完整病毒制成的，但在最近几十年里，许多研究人员一直在研究较小的病毒部分，例如病毒遗传物质：DNA或RNA。当卡里科和魏斯曼将外源性体外mRNA注射到人体细胞中时，他们发现它产生了强烈的免疫反应，提高了保护性抗体。然而，随后的炎症以及人体血液和细胞中的酶会降解mRNA。尽管存在这些科学障碍、怀疑和资金困难，卡里科和魏斯曼仍然继续寻找解决方案。
“这25年来，技术障碍从未间断，”魏斯曼回忆道。“我们无法获得资金，凯蒂[卡里科]一直被降职和排挤。进行这项研究非常困难，但我们早期就看到了RNA的潜力和重要性。这让我们坚持了下来。我们从没放弃。”
该团队找到了一种修饰mRNA以减少炎症的方法——用一种名为假尿嘧啶的类似分子取代尿嘧啶，尿嘧啶是mRNA的构建模块分子之一。他们还开发了一种更有效的递送系统，该系统使用脂质纳米颗粒来保护mRNA并帮助其进入细胞进行蛋白质生产。
“在疫苗学的早期，我们会提取细菌，我们会提取病毒，然后我们会削弱它，或者我们会将它与另一种抗原结合。但是在这里，这真的是一种有针对性的免疫系统方法，无论是从mRNA的使用还是脂质纳米颗粒的使用来看，”纽齐尔说。“所以，对我来说，这非常令人印象深刻——他们对疫苗递送采取了完全不同的方法。”
从2000年代初期开始，卡里科和魏斯曼对多种不同病原体（如寨卡病毒、流感和HIV）的mRNA疫苗进行了多次动物试验。“在我们研究的每个动物模型中，HIV是唯一一个效果不好的，”魏斯曼说。“几乎每一个都给了我们100%的保护。”
这项研究为可能的疗法和疫苗开发开辟了一条新道路——这条道路将在COVID大流行期间被证明至关重要。
适应全球公共卫生紧急事件
当SARS-CoV-2开始在全球蔓延时，魏斯曼和卡里科的mRNA研究迅速成为对抗该病毒的疫苗的候选方案和基础。魏斯曼解释说，mRNA疫苗方法有几个优点。只需要原始病原体的序列，而不需要实际的片段或完整病毒。“不需要培养病毒并使其失活。这是一个非常简单的程序，因为它是一个简单的酶促反应，”魏斯曼说。“从序列发布到第一批患者接种疫苗只用了两个月的时间。”
疫苗的临床试验、生产和推广大大扩展，各公司在一年内生产了数亿剂疫苗。“转向COVID，这只是一个技术问题，”卡里科在2021年接受大众科学采访时说。“它已经准备好了。”
mRNA新冠疫苗的工作原理是注射专门针对SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传物质——刺突蛋白是病毒表面的蛋白质，使病毒能够与健康细胞结合。疫苗中修饰的mRNA被细胞吸收，然后细胞对其进行解码并产生这些刺突蛋白，以便免疫系统在未来感染时能够更好地识别和中和真正的病毒。
“我们正走出一个多世纪以来最严重的疫情，当然这些疫苗为拯救生命和减少发病率做出了贡献，”也一直在研究疟疾mRNA疫苗的纽齐尔说。“我认为这项技术和mRNA疫苗的改进可能会真正具有变革性，特别是对于中低收入国家而言，因为该平台具有适应性和灵活性。”
未来疗法
魏斯曼说，对于未来的疫苗，应用可以非常广泛。当卡里科最初对mRNA研究产生兴趣时，她最初并没有寻求开发疫苗。“我对RNA进行这种修饰是因为我一直想将其开发用于疗法，”她在2021年告诉大众科学。
比利时根特大学基因治疗实验室的首席研究员尼克·桑德斯说，虽然mRNA技术已帮助应对COVID大流行，但将有大量人从这项技术中受益。“它也可用于治疗任何因蛋白质功能障碍引起的疾病，因为它允许患者产生自己的治疗性蛋白质，”桑德斯说。“对社会产生如此重大影响的诺贝尔奖是罕见的，每25或50年才出现一次。”
魏斯曼、卡里科和其他研究小组已经在尝试将这项技术应用于自身免疫性疾病、癌症、食物和环境过敏、细菌性疾病和昆虫传播的疾病。今年7月，魏斯曼和他的同事在科学杂志上发表了一篇论文，表明他们可以将RNA基因编辑机制直接递送到骨髓干细胞。这可能是治疗诸如镰状细胞贫血症等疾病的关键，在镰状细胞贫血症中，干细胞通常从个体身上取出，培养和处理，然后再放回体内。“现在我们可以给他们注射现成的RNA并治愈他们的疾病，这适用于数千种其他骨髓疾病。然后你可以将其扩展到肝脏、肺、大脑以及其他所有器官的治疗，”魏斯曼说。“潜力是巨大的。”
魏斯曼希望mRNA治疗将在一年半内可用于镰状细胞贫血症患者。他还进行了许多mRNA临床试验，包括淀粉样变性病的1期试验以及HIV、诺如病毒和疟疾的疫苗试验。魏斯曼的团队还计划很快开始对泛冠状病毒mRNA疫苗进行临床试验，这可能有助于预防未来的冠状病毒流行病。
“未来已来，”魏斯曼说。“这些疗法现在就在人们身上使用。”