正如制药巨头辉瑞公司在五月份被提醒的那样，率先上市有其回报，但也伴随着进入未知领域的风险。今年春天，美国联邦航空管理局禁止飞行员和空中交通管制员服用该公司广受欢迎的戒烟辅助药物伐尼克兰，该药物在美国以畅沛 (Chantix) 的名称销售。自 2006 年以来，全球已开出 650 万张处方，该药物引发了备受瞩目的急性精神病发作报告，包括癫痫、精神病和自杀性抑郁症。五月份，非营利组织安全用药实践研究所记录了 988 起此类“不良事件”，促使航空管理局发布禁令。
美国食品和药物管理局现已在伐尼克兰的药物指南中添加了强烈的警告语言，辉瑞公司正在审查可能有助于解释罕见但严重事件的证据。尽管负面宣传可能会抑制该药物的销量，但观察人士表示，当一种新药上市时，尤其是一种同类首创的药物上市时，出现一些不良事件并非出乎意料。伐尼克兰不仅仅是一种新型戒烟工具；它是专门设计用于靶向脑细胞表面强大的受体家族的整个药物类别中的首个药物。这些受体被称为神经元烟碱型乙酰胆碱受体，可以调节疼痛、情绪、记忆力、注意力和其他认知功能。
雅培实验室、Targacept 和阿斯利康均有针对记忆障碍、成人注意力缺陷多动障碍和疼痛的烟碱受体药物正在进行临床试验。美国国家药物滥用研究所正在测试伐尼克兰本身作为可卡因和酒精依赖症的治疗方法。临床前研究正在研究其他新型烟碱受体化合物，用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、溃疡性结肠炎和炎症，这也证明了该受体家族的广泛影响。
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事实上，烟碱受体的影响非常普遍，以至于其中涉及的一些机制尚未完全了解。“这是一个仍在发展的故事，而且非常复杂，因此使用像伐尼克兰这样的药物，我对出现副作用并不感到惊讶，”哥伦比亚大学和石溪大学研究受体生物学的洛娜·罗尔说。根据罗尔的说法，这种类型的乙酰胆碱受体（也会对尼古丁产生反应）充当其他神经递质的“音量控制”。“少量尼古丁会增加递质的释放，”她解释道。“它已被证明可以增加多巴胺、谷氨酸、GABA——每种主要神经递质的释放。”
例如，激活一种名为 alpha4beta2 的烟碱受体亚型会导致多巴胺在大脑中参与强化奖励的部分释放，而该受体是伐尼克兰的主要靶点。该药物作为“部分激动剂”发挥作用，这意味着它与受体结合，产生适度的刺激，旨在阻止尼古丁戒断。这样做，它也阻止尼古丁到达受体，从而阻止吸烟者从香烟中获得多巴胺激增。
在细胞研究中，伐尼克兰也充当另一种受体亚型 alpha7 的有效完全激动剂，该受体亚型与尼古丁的一些积极认知效应有关，例如增强注意力。alpha7 受体基因的变异与精神分裂症患者难以排除声音或其他刺激有关。“我曾希望伐尼克兰可以用于治疗精神分裂症，”罗尔说，“然后第一份报告就出来了，说它会导致精神病发作，然后就搁置了。”
鉴于烟碱受体影响的神经心理系统的复杂性，大多数涉及伐尼克兰的发作可能永远无法解释。辉瑞公司的代表指出，吸烟者作为一个群体，焦虑和抑郁症的发生率高于平均水平，这表明轻度或未确诊的先前存在的精神疾病可能在某些药物反应中发挥了作用。此外，辉瑞公司医疗事务主管安扬·查特吉指出，诸如躁动和自杀意念等症状是文献充分记载的戒烟副作用：“因此很难确定，是吸烟者的既往史，还是伐尼克兰？”
一类被称为选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 的抗抑郁药，在 20 多年前首次亮相，也与自杀意念等不良事件有关。第一代此类药物，包括百忧解，也因较轻的副作用而臭名昭著，包括胃部不适和性功能障碍。随后的几代 SSRI 通过在其中构建某些血清素受体亚型的阻滞剂来消除不需要的药物作用，从而解决了一些问题。
“与血清素一样，人们发现[受体]亚型中也存在亚型。我认为随着时间的推移，将会出现更复杂的[烟碱]药物，”杜克大学的行为药理学家爱德华·D·莱文说，他曾为 Targacept 和美国国立卫生研究院提供咨询。
“就像 SSRI 一样，”罗尔同意道。“我认为在平衡其活性方面改进化合物确实是关键，但这并不是说这很简单。这需要时间。”她补充说，靶向烟碱受体“具有巨大的治疗潜力”，而对烟草业来说，最大的笑话可能是他们错过了看到这一点。
注：本文最初印刷时的标题为“同类首创”。