两种蛋白质，β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白的毒性团块是阿尔茨海默病（最常见的痴呆症病因）的著名标志。但另一种蛋白质 TDP-43 近年来日益受到重视，被认为是名单上的另一个不良因素。它导致一种在老年人中出奇常见的认知障碍，甚至被指定为一种独立于其他痴呆症（如阿尔茨海默病）的疾病。与淀粉样蛋白和 tau 蛋白一样，TDP-43 会聚集成团块，对大脑造成严重破坏，导致认知障碍，这种情况被称为以边缘叶为主的与年龄相关的 TDP-43 脑病，或 LATE。最近的一项研究发现，LATE 可能在老年普通人群和阿尔茨海默病患者中都非常普遍，从而导致后一组人群的认知能力恶化。
芝加哥拉什大学的神经学家和神经病理学家朱莉·施耐德说：“LATE 不仅是阿尔茨海默病型痴呆症的一个重要的、单独的病因，而且似乎在很大一部分患有阿尔茨海默病病理学的人群中也很重要。”
TDP-43 最初于 2006 年被发现，当时研究人员发现患有肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 去世的患者以及患有一种常见类型的额颞叶痴呆（称为额颞叶变性 (FTLD)）的患者的大脑中存在扭曲的版本的蛋白质。一年后，科学家报告说，病理性 TDP-43 也存在于患有阿尔茨海默病和海马硬化症（一种与海马病理变化相关的疾病）的人的大脑中。在后一组人群中，TDP-43 聚集体通常出现在边缘区域，如海马体和杏仁核，这些区域也受到阿尔茨海默病的影响。
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一旦科学界意识到 TDP-43，“世界各地的人们都看到了它的表现，”肯塔基大学的神经病理学家彼得·纳尔逊说。然而，当时对于这种情况没有通用的术语。因此，在 2018 年，研究人员聚集在亚特兰大参加一个研讨会，讨论大脑中 TDP-43 病理学的性质。从那次聚会中产生了一篇共识文件，于 2019 年发表，其中LATE 首次作为术语被引入，用于描述许多人认为是一种独特的脑部疾病。然而，当时“LATE”标签受到了批评——并且研究界仍然有人质疑是否有必要使用这个名称。
作为共识文件的作者之一，纳尔逊说，LATE 为三分之一以前没有标准化诊断的病例提供了描述——并帮助推动了该领域的新研究。“关于 2019 年论文，非常令人满意的事情之一是，它与研究这一问题的人数大幅增加同时发生，”他补充道。“事实证明，这种疾病比人们想象的要普遍得多——而且它的影响也比人们经常意识到的要大得多。”
一种常见病
迄今为止的研究表明，LATE——顾名思义——往往发生在晚年，发生在 80 岁或以上的人群中。
纳尔逊说，从临床上看，LATE 看起来非常像阿尔茨海默病。记忆力丧失是该疾病最早和最突出的症状之一，但在后期，其他认知领域也会受到损害。纳尔逊补充说，从症状上看，“纯粹的”LATE 往往与比“纯粹的”阿尔茨海默病更缓慢的衰退有关——但阿尔茨海默病和 LATE 的结合似乎比单独的任何一种疾病都导致更迅速和严重的症状。
在最近这项上个月发表在《Acta Neuropathologica》杂志上的研究中，纳尔逊、施耐德和他们来自几家不同研究机构的同事检查了从 6,000 多名已故个体收集的数据（62% 为女性），这些人捐赠了他们的大脑用于研究。这些参与者去世时的平均年龄为 88 岁，属于美国、英国、巴西、奥地利和芬兰的 13 个社区群体。在去世前，42% 的人患有痴呆症，15% 的人患有轻度认知障碍，43% 的人认知正常。
在检查了脑组织和死亡前认知状态等特征后，研究小组发现，大约 40% 的参与者患有与 LATE 相关的病理变化。在脑部有淀粉样斑块（阿尔茨海默病的明显迹象）的参与者中，LATE 的比例约为 50%。美国国家老龄研究所阿尔茨海默病中心项目主任妮娜·西尔弗伯格说：“这篇论文真正巩固了 LATE 比我们之前可能认为的要普遍得多的观点。”（西尔弗伯格帮助组织了 2018 年导致 LATE 命名的研讨会。）
研究人员还发现证据表明，在阿尔茨海默病患者中，同时患有 LATE 的患者比未患有 LATE 的患者表现出更大的认知障碍。施耐德说，为什么会发生这种情况仍然是一个悬而未决的问题。部分解释可能是，来自多种病理过程的损害可能只会导致更多损害。她补充说，它们是否会相互作用使情况变得更糟尚不清楚。
目前，与阿尔茨海默病不同，LATE 的明确诊断只能在尸检中进行，阿尔茨海默病的病理学特征（如淀粉样斑块）可以通过正电子发射断层扫描对大脑进行成像或通过评估脑脊液（大脑和脊髓周围的液体）来识别。
目前正在进行寻找检测 TDP-43 的生物标志物的研究——但与此同时，据施耐德称，临床医生正在接近开发出一种在患者还活着时诊断这种疾病的方法。由于阿尔茨海默病的生物标志物是可用的，如果患者因记忆力丧失（表明患有阿尔茨海默病）来到诊所，并且似乎海马体萎缩——但没有任何淀粉样蛋白迹象——这可能是一个明显的信号。施耐德说：“我把赌注押在这个人患有 LATE 上。” “我认为现在很多其他临床医生都在做出同样的推测。”
一种新疾病？
当 LATE 首次被引入科学界时，并非所有人都接受它。为了回应共识文件，一组研究人员——包括一些参与最初发现 TDP-43 的研究人员——撰写了一篇质疑新术语是否必要的评论文章。“术语 LATE 被提议作为一个朗朗上口的缩写词，用于描述阿尔茨海默病以及老年人中 TDP 免疫反应性病变的存在，”作者写道。“然而，我们质疑该术语的新颖性和病理分类，即似乎将 LATE 与 FTLD-TDP 和其他疾病分开的框架。”
罗格斯大学的神经学家威廉·胡是该评论文章的作者之一，他仍然质疑是否应将 LATE 标记为一种独特的疾病。在胡看来，TDP-43 聚集体是已发现它们的各种疾病的病理学特征——不应将它们归为单一实体。胡说，在将 LATE 视为已确定的实体之前，研究人员需要更仔细地研究在这些不同疾病亚型中发现的 TDP-43 团块的分子特征，以确定它们是否真的可以归为一个单一的诊断范畴。
胡补充说，在 ALS 和 FTLD 等疾病中，迄今为止的证据表明 TDP-43 病理学是该疾病的主要原因。但是，当涉及到阿尔茨海默病时，关于 TDP-43 仍然存在一些重要问题需要解决。例如，TDP-43 聚集体仅仅是退化脑细胞的副作用，还是它们在某种程度上促成了病理学？TDP-43 是否与淀粉样蛋白积聚有关，还是一个独立的过程？
西尔弗伯格说，围绕 LATE 标签的争议有助于提出重要问题——并引发解决这些问题的努力。关于 LATE 仍然存在许多未知数，更好地了解这种情况不仅可能有助于为患有 TDP-43 病理学的个体找到治疗方法，而且还可以为更好的阿尔茨海默病临床试验铺平道路。
西尔弗伯格说：“也许我们进行过如此多失败的试验的部分原因是，一些看起来像患有阿尔茨海默病的人——在我们拥有可以在生命中使用生物标志物之前——可能患有其他疾病。” “至少在新试验中，我们将知道目标是淀粉样蛋白。它们包括淀粉样蛋白——并且希望在未来，我们将能够对 TDP-43 做同样的事情。”
施耐德说，最终，“我认为重要的不是名称，而是信息。我认为我们所有人的动机都是宣传研究 LATE 和 TDP-43 的重要性。”