六年前，当蕾切尔·奥尔斯顿 24 岁时，她早上醒来，注意到她的左眼视力有问题。“从我的鼻梁往下，一切都很模糊，”这位苗条的西雅图本地人回忆道。“我以为我的隐形眼镜一定划伤了我的眼睛，或者我眼睛干涩，所以我取下了隐形眼镜去上班。”
她向同事提到了这个问题。“我以为没什么大不了的，过几天就好了，但他们年纪大了，几乎把我推出了门，告诉我必须马上去看医生——现在就去。”她去看了一位验光师。他检查了她，并立即将她转诊给一位神经眼科医生，医生让她做了脑部 MRI。扫描显示神经周围有亮点，这是多发性硬化症特征性损伤类型的迹象。
“我回到家，开始在互联网上搜索 MS。天哪，这是你不应该做的事情！” 奥尔斯顿回忆道。“我简直不敢相信。我正值人生的开始，想要组建家庭和发展事业，我想，我怎么能保住工作，谁会想和一个患有这种疾病的人结婚呢？想象一下对你的约会对象说：‘你好，我患有 MS。你想照顾我吗？’”
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多发性硬化症是一种累及大脑和脊髓的疾病，会导致各种各样的运动、感觉和认知问题。据估计，全世界有 250 万人患有此病，其中约一半人在确诊后 10 到 15 年内会变得残疾。事实上，MS 是年轻人非外伤性残疾的主要原因：这种疾病通常在 15 岁至 50 岁之间发病，平均确诊年龄约为 30 岁。
尽管预后不佳，但一系列新的治疗方法使患者的生活质量前景变得光明。这些疗法基于控制有害的免疫反应，可减少症状的频率和严重程度，并可能减缓疾病的进展。在过去的 19 年中，美国食品和药物管理局已批准了九种新药，还有两种将在未来几个月内接受审查。
尽管如此，MS 的病因仍然不明，最终大多数患者将发展到疾病的晚期，这种疾病对医学的最佳疗法仍然没有反应。随着对更有效的免疫调节疗法研究的继续，许多科学家正在将注意力转向了解导致 MS 核心神经元进行性退化的原因，目标是开发可以完全阻止甚至预防该疾病的治疗方法。
靶向治疗
多年来，MS 一直被归咎于饮食、感染、毒素甚至压抑的记忆。基于这些理论，患者接受了许多治疗，其中许多治疗可能有害。他们被放入热箱、感染疟疾、注射牛奶和接受放射治疗。1936 年，美国神经学家理查德·布里克纳发表了一份 29 页的清单，评估了当时用于治疗 MS 的 158 种不同疗法。
与此同时，20 世纪初免疫学的进步使人们认识到免疫系统的作用。1933 年，研究人员发现，他们可以通过给恒河猴注射兔脑提取物，在恒河猴身上产生一种类似 MS 的疾病，称为实验性自身免疫性脑脊髓炎，这会触发猴子的免疫系统错误地对其自身大脑中的某些物质做出反应。最终，研究人员发现免疫攻击的目标是髓磷脂中的蛋白质，髓磷脂是一种脂肪、蛋白质密集的绝缘材料，包裹着称为轴突的神经元长丝。髓磷脂滋养这些细胞，并使它们能够有效地传导冲动。这种动物模型的发现支持了 MS 主要是一种自身免疫性疾病的理论，并帮助科学家研究这种疾病并测试新的治疗方法。
大多数科学家现在认为，在 MS 中，人体的白细胞会攻击这些髓磷脂蛋白。人们认为，当易感个体暴露于病毒、细菌或其他环境罪魁祸首（其中包含与髓磷脂中的蛋白质相似的蛋白质）时，就会开始这种攻击。这种遭遇会刺激产生免疫细胞，这些免疫细胞“错误地认为”髓磷脂是外来蛋白质。根据 MS 的自身免疫模型，这种免疫攻击造成的损害最初会扰乱神经信号的传递，最终会破坏神经本身。然而，尽管进行了数十年的研究，科学家们尚未发现这种触发因素是什么。
MS 仅影响中枢神经系统，即大脑、脊髓和视神经。炎症区域倾向于移动，在一个区域爆发和消退，然后在数周、数月甚至数年后在其他地方重新出现。在不同的时间，患者可能会在不同的身体区域经历各种可能的症状中的任何一种，包括麻木和刺痛、“针刺感”、疼痛、肌肉无力和震颤以及情绪、心理或认知障碍。例如，腿部无力可能会消退，随后又出现面瘫。症状的 Waxing 和 Waning 是最常见的疾病形式的特征，称为复发缓解型 MS [参见第 55 页的方框]。在第一次发作后，患者可能会进入数月甚至数年的缓解期，然后再次复发。
几乎所有现有的治疗方法都旨在阻止免疫攻击。早在 20 世纪 60 年代，患者就服用促肾上腺皮质激素，这种激素会刺激肾上腺产生皮质醇，皮质醇是一种强大的免疫抑制剂。合成皮质类固醇（如甲基强的松龙）仍用于治疗发作，但由于其严重的副作用（包括糖尿病、骨质疏松症、感染风险增加甚至精神病），它们不能长期处方。
然而，对免疫系统作用的更好理解导致了更精细的治疗方法 [参见第 57 页的表格]。通过靶向免疫攻击的特定方面，这些药物产生的副作用远少于皮质类固醇，使患者可以持续服用它们，而不仅仅是在症状恶化时服用。这种调整很重要，因为我们现在知道，大约只有十分之一的炎症发作会导致明显的症状。然而，这些无声的攻击会造成损害，这种损害会累积并导致进行性残疾。过去几年的研究表明，持续治疗不仅可以减少复发的频率和严重程度，而且似乎还可以延缓残疾的发生。
一些较新的治疗方法针对并削弱了现在已知参与 MS 攻击的特定类别免疫细胞的作用。其他药物的作用甚至更微妙。例如，在 MS 中，部分免疫反应会促进血脑屏障的变化，血脑屏障是中枢神经系统毛细血管周围紧密连接的细胞网络。这种过滤器通常会阻止白细胞和其他物质渗入大脑或脊髓。然而，血脑屏障在 MS 中变得更加多孔，允许免疫细胞穿过血脑屏障进入中枢神经系统。一种新药，抗体（免疫系统蛋白质）那他珠单抗，阻断血管壁上的受体，白细胞抓住这些受体并利用它们将自己拉过血脑屏障并进入大脑或脊髓。禁用这些分子握把意味着进入中枢神经系统的免疫细胞要少得多，在那里它们会造成严重破坏。
在另一种当前方法中，一种名为芬戈莫德的药丸可以阻止称为淋巴细胞的白细胞离开淋巴结并进入循环，从而使它们无法到达大脑和脊髓。由于该药物不会破坏这些细胞，因此它们仍然可以发挥其在正常免疫中的许多重要作用，并且患者可以抵抗普通的感染。另一种口服制剂特立氟胺于 2012 年底获得批准，可阻止参与 MS 的快速分裂的免疫细胞增殖，从而削弱免疫攻击，同时保留繁殖速度较慢且对正常疾病抵抗力重要的细胞。由于这些较新的药物旨在抑制 MS 的特定生化过程，因此它们比更广泛地抑制免疫系统的治疗方法更安全。
FDA 预计今年批准的一种治疗方法是 BG-12（富马酸二甲酯），现在用于治疗皮肤病牛皮癣。这种药物具有抗炎和抗氧化作用，被认为有助于保护神经元。它还可以调节免疫细胞功能以减少炎症。在 2012 年发表的一项大规模研究中，克利夫兰诊所的神经学家罗伯特·J·福克斯和他的同事发现，服用 BG-12 两年后，复发缓解型 MS 患者的病情发作次数减少，残疾进展减缓，MRI 上看到的病灶也不那么明显，而服用安慰剂的患者则不然。
重启免疫系统
然而，并非所有最新的疗法都如此精细。另一种正在接受 FDA 审查的新兴药物是一种名为阿伦单抗的注射药物。这种抗体现在是慢性淋巴细胞白血病（一种血癌）的已批准治疗方法。它可以破坏大量白细胞并导致严重的免疫抑制。在 MS 中，它的设计目的是重启免疫系统，希望在从药物的影响中恢复后，人体自身的防御系统将不再攻击髓磷脂。在一项临床试验中，服用阿伦单抗的 376 名患者的复发次数比接受标准治疗（抗炎剂干扰素 β-1a）的 195 名患者减少了 55%。此外，在为期两年的试验中，接受实验性治疗的患者中，残疾的患者减少了 30%。
尽管如此，该治疗方法仍存在感染风险：67% 的服用阿伦单抗的患者出现轻度至中度感染，而服用干扰素的患者为 45%。此外，20% 至 30% 的接受阿伦单抗治疗的患者最终患上了甲状腺疾病，这是由免疫系统攻击甲状腺引起的。为什么会发生这种不良事件尚不清楚，但科学家怀疑这源于免疫调节缺陷，而这种缺陷也可能是 MS 的幕后黑手。
重启免疫系统的另一种方法是骨髓移植。去年，我和我的同事报告说，我们使用放射疗法、化学疗法和抗体疗法的组合治疗了 26 名重度残疾的 MS 患者（其中许多人无法行走），这些疗法几乎杀死了患者的所有免疫细胞。然后，我们给他们进行了骨髓移植以恢复他们的免疫系统——骨髓包含产生所有血细胞类型的干细胞。我们希望重建的免疫系统将不再攻击髓磷脂。
免疫系统似乎确实退出了攻击。这种治疗似乎减少了症状的发作，并在某些患者中稳定了病情长达六年，所有这些患者以前的病情都在迅速恶化。然而，在 11 名患者中，病情继续进展，使他们越来越难以进行正常的日常活动。此外，这种方法并非没有风险。一名患者死于治疗相关的并发症，另一名患者在七年后死于血液疾病，而这种疗法可能促成了这种疾病的发生。总的来说，病情较轻的患者从移植中获益更多，这表明在早期重建患者的免疫系统可能更有效——我们现在正在一项后续研究中测试这一理论。
然而，这种严重的免疫抑制治疗未能治愈 MS 的事实表明，自身免疫活性不能完全解释这种疾病。近年来，研究人员逐渐认识到，一种明显的持续性神经退行性过程似乎与偶发的自身免疫攻击并行发生，并且可能至少部分独立于自身免疫攻击。毕竟，即使在疾病后期免疫攻击似乎消退之后，MS 中神经元的破坏仍在继续。
颠倒的理论
科学家们提出了三种不同的理论来解释这种现象。一些人认为，多年免疫攻击造成的损害会在神经元或产生髓磷脂的少突胶质细胞中引发自我永久的破坏性级联反应。这个过程会切断和破坏轴突并导致神经元自身死亡。与此同时，其他科学家认为，一种慢性的、潜伏的自身免疫攻击在整个疾病过程中持续存在。它在免疫抑制治疗后仍然存在，并且可能在之后反弹，导致进行性神经退行性变。
最具争议的假设是，MS 主要是一种神经退行性疾病，而不是自身免疫性疾病。在这种“由内而外”的理论中，神经元、少突胶质细胞或中枢神经系统中的其他细胞由于遗传缺陷或环境罪魁祸首（如病毒）而崩溃。这种退化的产物，可能是来自垂死细胞的蛋白质，然后会引发自身免疫反应。根据这种观点，自身免疫攻击可能会加速 MS 中的神经退行性变，但它不是该疾病的主要原因。这种理论可以解释为什么 MS 在积极的免疫抑制的情况下仍然会进展。它还可以解释为什么有些患者在自身免疫活动不明显的区域失去了神经元和轴突。
此外，最后一种理论与最近关于 MS 损伤发生时间和位置的发现相吻合。几十年来，科学家们一直认为这种损伤仅限于白质（由被髓磷脂包围的轴突组成），并且发生在疾病的晚期，这种模式与免疫系统攻击髓磷脂的情况一致。然而，最新的数据显示，大脑皮层（大脑的外层）中的神经元细胞体在疾病的早期就会退化。（事实上，这种皮质损伤可能比通常较轻的髓磷脂损伤更密切地与患者的早期症状平行。）然而，免疫攻击并没有直接靶向这些皮质神经元，这暗示它们可能是早期、独立退化过程的受害者。
尽管尚无神经保护药物被批准用于 MS，但一些用于治疗该疾病的免疫调节药物（尤其是 BG-12）被认为可以保护神经元，这可能解释了它们的一些积极作用。研究人员还在研究其他已批准的具有神经保护作用的药物是否可能在 MS 中有用。这些药物包括贫血药促红细胞生成素、激素雌激素和睾酮以及抗癫痫药拉莫三嗪。另一种方法是移植可以刺激受损组织修复的干细胞。医生已使用这些称为间充质干细胞的细胞来尝试修复受损的心脏。人们认为它们通过释放刺激细胞修复系统的化学物质来发挥作用。
在这些疗法准备就绪之前，主要目标是通过控制免疫系统来防止患者病情恶化。最新的药物似乎产生了显着的效果。通过服用芬戈莫德，奥尔斯顿已经能够控制住自己的症状——并过上她一直想要的生活。她已婚并育有两个孩子，朗顿和凯蒂，并在一家电子商务公司全职工作。她的病情进展有多快还有待观察。但是，我们对 MS 生物学的理解的进步为我们带来了希望，我们很快将拥有可以逆转这种疾病的疗法，甚至有一天可以治愈它。