在过去的二十年中，沙利度胺这种因在 1950 年代和 1960 年代导致严重出生缺陷而臭名昭著的药物，再次被用作癌症疗法。它已被证明对血液癌症多发性骨髓瘤特别有效，可在骨髓中阻止恶性肿瘤的根源。然而，尽管这种药物具有延长生命的效果，研究人员仍难以解释其确切的作用机制。
现在，经过多年的研究，科学家们已经开始揭开沙利度胺在体内运作的关键细节。他们的发现表明，这种药物以及其他功能类似的药物，可能具有治疗其他类型癌症以及阿尔茨海默病等疾病的未开发潜力，因为它们可能能够清除体内引发疾病的蛋白质。
这种药物的多功能性似乎取决于它们劫持细胞垃圾处理机制的能力。研究人员在 2010 年对小鼠进行研究发现，沙利度胺将一种关键的致瘤蛋白附着到调节蛋白 cereblon (CRBN) 上。这种改变会向垃圾处理系统发出信号，表明必须清除这种分子结构——有点像把垃圾桶放在路边。可悲的是，沙利度胺还可以招募并标记一种胎儿肢体发育所需的蛋白质进行破坏，从而导致出生缺陷。
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制药公司现在正试图利用这种标记-处理方法来处理许多其他可能引起疾病的蛋白质。他们的工作催生了一个新的药物研究领域，称为“蛋白质降解疗法”——这是一个专门指针对并消除已知会在体内造成破坏的蛋白质的治疗方法的术语。该领域的研究人员从癌症开始，因为癌症的分子靶点相对明确。之后，研究人员还希望将这些相同的方法应用于阿尔茨海默病和帕金森病等疾病。
当然，科学家们几十年来一直试图清除有害蛋白质。当前医学中的一类主要药物，称为“小分子”药物，就是基于这种想法。药物化学家设计这些分子，使其能够嵌入蛋白质中的微小、口袋状空间，试图改变蛋白质的形状，使其不再能够与任何可能造成损害的细胞受体结合。
但是，许多蛋白质要么缺乏这种方便的口袋，要么无法通过这种阻塞方式来阻止。这就是蛋白质降解方法派上用场的地方：科学家们不必有效地堵塞口袋，而是必须弄清楚如何像在隐喻中一样拦下垃圾车。
据业内专家称，许多大型制药公司目前正在研究这个概念。“这就是承诺——你将能够瞄准一系列东西，”威斯康星大学麦迪逊分校的生物化学教授 Aseem Ansari 说，他参与了这一领域的研究。尽管沙利度胺取得了成功，但迄今为止，蛋白质降解在人类身上基本上仍未经测试——而且可能还需要几年时间，患者的早期试验才能取得足够的进展，以证明该方法除了对多发性骨髓瘤有效之外，还对其他疾病有效。
生物技术初创公司正在加入进来，Arvinas 公司生物学高级副总裁 Ian Taylor 指出，Arvinas 是一家由耶鲁大学教授 Craig Crews 创立的生物技术公司，他被认为是蛋白质降解疗法之父。另一家名为 Cedilla Therapeutics 的初创公司最近宣布已筹集了 5600 万美元的初始资金。Cedilla 的网站提到了癌症重点，但该公司尚未透露其潜在的蛋白质降解疗法的任何具体目标。Taylor 表示，至少有 5 到 10 家其他小型公司正在进入这个领域。
“似乎每隔几周就会出现一家新公司，”Taylor 说，他自己的公司希望成为第一个在人类受试者身上测试蛋白质降解的公司。Arvinas 将于今年晚些时候在患有前列腺癌的患者中启动一项试验，旨在降解雄激素受体；这种蛋白质，与男性激素结合，长期以来一直是前列腺癌治疗的目标。动物研究表明，这种蛋白质降解方法将完全消除细胞的雄激素受体，从而限制身体可以产生的睾丸激素等激素量。Taylor 表示，降解比仅仅阻断它们（目前的治疗方法）能去除更多的受体。而且，这种降解可能会使癌症更难对这种疗法产生耐药性——尽管需要患者试验来证明这是否属实。
在蛋白质降解领域的关键论文之一——2015 年发表在 Science 上的一项研究中，该研究让制药公司相信这种方法除了对多发性骨髓瘤有效之外，还具有其他潜力——达纳-法伯癌症研究所的一个团队给小鼠注射了一种沙利度胺样药物。这降解了一种名为 BRD4 的蛋白质——它对小鼠和人类的白血病生长至关重要。“令我们高兴和惊讶的是，这些分子的靶标在 15 分钟内就被细胞降解，并且在一个小时内几乎完全消失了，”肿瘤学家兼该研究的资深作者 Jay Bradner 说。
BRD4 是唯一被破坏的蛋白质，这表明作用相似的药物是安全的，现在是世界最大制药公司之一的诺华生物医学研究所研究部门总裁的 Bradner 补充说。“我们真的在利用这种美丽的进化选择生物过程，”他说。
达纳-法伯化学生物学项目主管 Milka Kostic 将蛋白质降解的特异性比作通过用手指描绘独特图案来解锁手机。Kostic 指出，典型的 小分子药物（如阿司匹林）而是使用可能有很多副本的钥匙打开一扇门。
耶鲁大学的 Crews 表示，蛋白质降解的部分希望在于它是基于药物化学（制药公司几十年来一直在做的工作），而不是像其他新的治疗方法那样操纵 RNA 或基因。Crews 表示，与更新的方法相比，制药公司更熟悉并且更适应药物化学，他已经在该领域工作了 17 年以上。
蛋白质降解领域的这种活跃也准备加强研究人员对某些蛋白质在体内作用的基本理解。Kostic 指出，科学家们已经在实验室中一次降解人体中的 20,000 种蛋白质，以了解它们的作用以及人体在没有它们的情况下可能如何运作。她说，CRISPR 基因编辑也在进行类似的工作——但蛋白质降解的速度更快，因此使科学家能够提出不同的问题，例如蛋白质水平迅速下降会发生什么。“我将 CRISPR 和降解剂视为两种非常互补的方式，您可以通过它们开始询问如果我们从整个蛋白质组中去除一件东西会发生什么，”她说，指的是描述人体蛋白质完整目录的正式术语。
Kostic 说，蛋白质降解药物的开发速度很快超过了研究人员对这些潜在疗法如何发挥作用的理解。她补充说，从短期来看，这可能没问题。毕竟，人们在了解柳树皮（阿司匹林的前体）如何发挥作用之前就使用了它数个世纪，而沙利度胺在科学家了解其作用方式之前就已用于许多患者的癌症治疗。
但是，为了取得更大的进展，Kostic 说，在某些时候，必须通过基础研究来解决这些谜团。“基础科学处于一种追赶模式，”她说，“因为很多开发都是受对产生临床影响的真正兴趣所驱动的。”