早在罗马帝国时期，人们就已知道砷对人类的强大影响。几个世纪以来，它一直是谋杀犯常用的毒药，因为它在食物或水中无色、无味、无嗅，难以察觉。
随着化学检测方法的改进，砷作为毒药的使用有所减少。但砷是一种天然存在于地壳中的化学元素，仍然对人类健康构成威胁。长期、定期接触会增加全球数百万人患癌症、糖尿病和心脏病等慢性疾病的风险。
对于人类来说，受污染的饮用水是接触无机砷的主要来源，无机砷是人们最关注的砷形态，也是研究和监管的重点。（大米和其他食物也可能含有一些砷，但被认为对公共健康的风险要小得多。海鲜可能含有另一种与其它分子结合的砷，对人类健康没有重大危害。）在全球范围内，约有 1.4 亿人经常饮用砷含量超过世界卫生组织和美国环境保护署 10 亿分之几 (ppb) 标准的水。
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生物学家丽贝卡·弗莱长期以来一直关注这种大规模接触。2006 年，在智利工作的研究人员报告称，接触受砷污染水源的胎儿和幼儿在日后生活中患肺癌的风险高出六倍。这给当时在麻省理工学院担任研究员的弗莱留下了深刻印象。她帮助在曼谷南部的前矿区开展了一项针对孕妇及其婴儿的研究，以深入探究砷对人体细胞和基因的影响。
生物学家丽贝卡·弗莱。
图片来源：James Provost (CC BY-ND)
泰国项目启发了弗莱，当她在 2008 年于教堂山北卡罗来纳大学建立实验室时，她启动了一项类似的墨西哥戈麦斯帕拉西奥研究项目。她的团队继续分析从研究参与者身上采集的样本，以了解砷对胎儿发育的影响。
如今，弗莱担任美国国立卫生研究院资助的大型项目 UNC Superfund Research Program 的主任，正在制定减少人类接触砷的策略。弗莱发现，这个问题具有全球性和国内相关性——例如，如果北卡罗来纳州的农村居民从私人水井取水，他们可能在不知不觉中饮用危险剂量的砷。
弗莱接受了Knowable Magazine关于近期发现和新兴策略的采访，内容是关于如何降低砷对人类健康的威胁。本次对话为了简洁和清晰起见，已进行编辑。
人类接触砷的范围有多广？
受影响人数最多且最集中的地区是印度西孟加拉邦和孟加拉国。科学家发现，孟加拉国近 40% 的井水样本中砷含量超过 50 ppb，5% 的样本超过 500 ppb，远高于世界卫生组织和美国环保署的标准。我认为科学家通常知道大多数经常接触超过 100 ppb 砷的地区，因为许多受影响的人会出现独特的皮肤损伤。但我们可能没有意识到许多砷含量较低的地区。
例如：数百万美国人——仅在北卡罗来纳州就有近 300 万人——从私人水井获取饮用水。美国地质调查局估计，其中大约 10% 的水井砷含量高于世界卫生组织的标准。在北卡罗来纳州，我们发现了 1400 个这样的样本，最高含量为 800 ppb。最令人担忧的是，许多井主没有意识到他们的水是未经管制的，可能含有砷。检测和处理水是他们自己的责任。
砷是如何进入饮用水的？
岩石中的矿物质通过风化和侵蚀自然地将砷释放到土壤中。砷可能会从土壤中溶解到地下水中。这些地质过程是包括印度、孟加拉国和美国在内的大多数国家饮用水受污染的主要原因。采矿和地热发电等人为活动会加速砷的释放。
非地质来源的一个例子是粉煤灰，它是燃煤的副产品，含有砷和其他有毒物质。这曾经是我们正在合作的北卡罗来纳州社区关注的问题，但我们的分析表明，在他们的水井中发现的砷是地质成因的。
砷在人体内会发生什么变化？
在人类和其他哺乳动物中，将砷转化为其他化合物的主要酶是亚砷酸盐甲基转移酶。这种酶主要在肝脏中发挥作用，产生一甲基化砷和二甲基化砷，我们分别称之为 MMA 和 DMA。这两种分解产物以及未转化的砷都会通过尿液排出，但每种产物都有不同的健康风险。大多数人的尿液中 DMA 比 MMA 含量更高。确切的比例因人口统计学和遗传因素而异。
在我们的研究中，我们将尿液中的砷含量作为近期接触的指标。脚趾甲中的砷含量反映了长期接触。我们根据母亲的尿液和脐带血估算产前接触量。
接触砷如何影响人类健康？
这取决于这些分解产物的比例。尿液中 MMA 含量高的人患各种癌症的风险更高。肺癌、膀胱癌和皮肤癌的关联性最强。然而，尿液中 DMA 含量高的人患糖尿病的风险更高。由于每项研究都不同，因此很难估计风险的大小。例如，估算值取决于该地区饮用水中的砷含量以及砷在参与者体内的处理方式。这些截然不同的健康风险表明，我们对砷及其分解产物如何影响不同细胞和组织还有很多需要了解的地方。
由于砷会穿过胎盘，因此胎儿健康是另一个令人担忧的问题。一些研究报告称，产前和儿童时期接触砷会对大脑发育产生有害影响。在我们的墨西哥研究中，产前接触与出生体重降低有关。我们从其他研究中了解到，这可能会增加成年后患高血压、肾脏疾病和糖尿病的风险。
一个人的健康风险实际上取决于砷接触和遗传因素。编码主要砷转化酶的基因称为AS3MT。它有几个版本，这些版本使酶的效率或高或低。转化过程越快，尿液中的 MMA 越少，DMA 越多。
砷对身体的影响包括改变我们基因的行为方式。基因是 DNA 序列，其中包含制造蛋白质的信息，蛋白质控制着我们体内的许多过程。当基因被复制到信使 RNA 中时，基因就会表达，信使 RNA 随后被用来将遗传信息翻译成功能性蛋白质。MicroRNA (miRNA) 是由不编码蛋白质的 DNA 序列产生的小分子。我们体内有 2000 多种不同的 miRNA。每种 miRNA 都可以与数百个信使 RNA 分子结合，从而阻止蛋白质组装。砷可以改变 miRNA 的活性，从而改变基因表达。
有趣的是，AS3MT基因的变异可能反映了孤立人群过去接触砷的情况。一个例子涉及阿根廷安第斯山脉一个小地区的土著居民。他们饮用砷含量非常高的水已有数千年之久。这通常意味着癌症和过早死亡的发生率会增加。
但是，通过自然选择，该人群已经适应在这种高砷环境中生存，我发现这非常令人着迷。AS3MT基因中存在一种特殊的变异组合，在近 60% 的安第斯妇女中存在，但在世界其他地区的人中却不常见。这种组合可能解释了该人群在很大程度上免受砷毒性影响的原因。
关于砷如何导致疾病，我们了解多少？
其机制很复杂，并且因细胞类型和健康结果而异。一个共同的特征是，砷会影响基因是否在关键生物途径中表达——也就是，是否开启。
在癌症中，这可能意味着关闭修复 DNA 的基因或通常阻止细胞长成肿瘤的基因。在糖尿病中，这可能意味着破坏控制胰腺中胰岛素释放或帮助其他细胞对胰岛素作出反应的基因。这些变化是由所谓的表观遗传机制引起的，表观遗传机制会在不改变 DNA 序列本身的情况下改变基因表达。
一种表观遗传机制涉及 microRNA (miRNA)。人们有 2000 多种这些小分子。每种 miRNA 都可以控制数百个基因编码的蛋白质的组装。这意味着它们具有巨大的集体影响力。研究表明，砷可以影响 miRNA 的活性。
另一种表观遗传机制是DNA 甲基化。砷可能会影响是否将甲基添加到特定的 DNA 序列中。这也会减少或阻止基因表达。
KCNQ1基因是一个有趣的例子。通常，我们从父母双方那里继承的基因副本会在我们的细胞中表达。但是，KCNQ1是少数几百个基因之一，在某些组织中，可能只表达一个亲本副本——母本或父本副本。另一个副本通过甲基化被关闭，要么在发育早期，要么在受孕前。
当基因活跃时，它会被转录和翻译成蛋白质。但在一个称为甲基化的过程中，甲基（由与碳原子结合的三个氢原子组成）会附着到 DNA 的特定部分（此处为核苷酸胞嘧啶），并阻止该过程。科学家们已经证明，砷可以通过改变 DNA 甲基化模式来影响基因活性。
在我们的墨西哥研究中，产前接触砷与更高的KCNQ1甲基化和降低的基因表达有关。由于KCNQ1对胚胎发育很重要，这可能有助于解释为什么砷与出生体重降低有关。同一个基因也会影响胰腺中的胰岛素分泌。因此，基因表达降低可能导致血糖水平升高。
在我们的人体研究中，KCNQ1在非常早期就可能发生甲基化，这一可能性促使我们研究了受孕前小鼠接触砷的影响。我的同事米雷克·斯蒂布洛和我发现，在受孕前让父母双方都接触砷会导致雄性后代出现糖尿病早期迹象。如果这适用于人类，那么接触的关键窗口将包括怀孕前时期。这将对公共健康产生巨大影响。
可以采取哪些措施来降低砷的危害？
在我们的 Superfund Research Program 中，我们正在研究水处理、营养和基因干预措施。
我们发现，低成本的带内置滤水器的水壶降低了我们合作的北卡罗来纳州社区私人水井中的砷含量。然而，这些水壶处理大量水的速度很慢。环境工程师奥兰多·科罗内尔及其同事正在开发家庭规模的系统，这些系统对于低收入人群来说仍然可以负担得起。这些系统可以集成到水龙头中或安装在水槽下方。
地质学家欧文·达克沃思和他的团队研究了水井的深度如何影响砷含量。这可能会为减少人类接触砷的新水井建造指南提供依据。
营养因素可以 защитить 一些人。例如，2006 年在孟加拉国进行的一项临床试验表明，叶酸补充剂降低了饮食中缺乏这种关键营养素的成年人的砷毒性。肠道微生物组也可能有帮助。我们知道，小鼠肠道中的微生物有助于将几乎所有砷转化为 DMA。更多的 DMA 意味着更低的癌症风险，因此从这个意义上来说，微生物是有益的。昆·卢和他的团队现在正在研究营养补充剂是否可以帮助人类肠道微生物降低砷毒性。
对于我们的基因研究，我们有一个由米雷克·斯蒂布洛和贝弗利·科勒开发出的绝佳新工具。多年来，小鼠的研究结果对人类意味着什么尚不清楚，因为小鼠能非常有效地分解砷，并且它们的尿液中几乎都是 DMA，而没有 MMA。斯蒂布洛和科勒开发出一种新的小鼠品系，该品系携带人类AS3MT基因，而不是小鼠版本。因此，小鼠尿液中 MMA 和 DMA 的比例与人类几乎相同。这确实意义重大。
普拉文·塞图帕蒂及其同事正在研究 miRNA 的影响。例如，一种受砷影响的 miRNA 可能会影响KCNQ1和其他与糖尿病相关的基因的表达。另一种 miRNA 可能通过控制AS3MT基因表达来帮助转化砷。
当然，与滤水器或膳食补充剂相比，降低砷毒性的基因技术更加复杂和昂贵。但医生已经在测试 miRNA 癌症疗法。我们希望，采取不同的策略最终将帮助我们为北卡罗来纳州、墨西哥和世界各地的接触场景找到解决方案。
本文最初发表于Knowable Magazine，这是 Annual Reviews 旗下的独立新闻项目。注册新闻通讯。
10.1146/knowable-030421-1