最常见的恶性脑癌形式——称为胶质母细胞瘤——以其狡猾而臭名昭著，被认为是人类最致命的癌症。胶质母细胞瘤弥漫且不规则地侵入正常脑组织，使其成为外科手术的噩梦。而且它们的突变速度如此之快，以至于目前大多数可用的癌症疗法都无法跟上它们的速度。即使是相邻的肿瘤细胞也可能在基因上有所不同，因此很难用单一疗法靶向治疗。
20世纪80年代，当放射疗法成为标准治疗方案的一部分时，胶质母细胞瘤的生存率略有提高。患者的预期寿命从仅四到六个月延长到近一年。2000年代推出的化疗药物替莫唑胺使生存期又延长了几个月。但从那时起，患者的生存率就停滞不前了。
近年来，胶质母细胞瘤夺去了参议员特德·肯尼迪、约翰·麦凯恩和乔·拜登之子博·拜登的生命。即使能够获得据推测是我们国家最好的癌症护理，也无法挽救这些备受瞩目的政治人物。迫切需要治疗这种大脑祸害的新方法。许多专家坚持认为，战胜胶质母细胞瘤的关键在于根据患者的个体肿瘤和癌症的特定分子特征来个性化治疗。
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测试癌症疗法（包括胶质母细胞瘤）的一种方法是所谓的“离体”癌症模型，其中在实验室中探测恶性细胞。它们也被称为肿瘤“化身”，使研究人员能够在将药物引入患者体内之前，先在患者的癌细胞上测试药物。多年来，人们尝试了许多离体模型：在培养皿中培养肿瘤细胞；将它们移植到动物模型中；甚至培养“类器官”（在支撑基质上生长的三维肿瘤）。这些技术根据手头的肿瘤类型取得了不同程度的成功，但没有一种被证明对胶质母细胞瘤特别有帮助。
最近发表在Nature Biomedical Engineering杂志上的一份关于新技术研究的报告可能会解决以前离体方法的局限性。简而言之，研究人员已经配制出了一种芯片上的胶质母细胞瘤。在过去几年中，各种器官和疾病（包括许多癌症）的芯片模型已经问世。它们的构建方法是在塑料微芯片上排列活体人体细胞，以模拟特定的器官或疾病，从而简化、降低成本并提高药物测试的效率。哈佛大学韦斯研究所和其他研究小组在开发许多基于芯片的生物模型方面取得了令人瞩目的进展。肺、肠道、皮肤、骨髓ALS——甚至血脑屏障的芯片模型都已得到测试。
韩国研究人员关于芯片的新报告可能代表了迄今为止最先进的胶质母细胞瘤离体模型。作者使用生物打印技术将来自人类患者的脑肿瘤细胞放在芯片上，并在肿瘤周围环形打印血管样细胞，模拟胶质母细胞瘤所需的生命氧气供应。在远离空气供应的地方，人类胶质母细胞瘤中心的细胞往往会死亡并形成坏死核。最后，研究人员还在他们的模型中加入了“细胞外基质”，即支持动物细胞（包括肿瘤）的三维结缔组织、酶和其他蛋白质网络。人们认为这种基质在癌症在体内的行为方式中起着至关重要的作用。
新模型成功地模拟了从肿瘤样本中提取的患者的治疗反应。来自对标准胶质母细胞瘤治疗方案（放射疗法联合替莫唑胺）高度耐药的患者的芯片肿瘤对治疗没有反应。反过来，从耐药性较低的患者身上打印的肿瘤被发现对治疗更敏感。
“据我所知，我们是首次生物打印了芯片上的癌症，”韩国浦项科技大学机械工程系教授、新报告的资深作者曹东佑说。“此外，我们的研究是首次尝试使用个性化的芯片上的癌症来实际重现患者的治疗反应。”曹认为，他们的芯片模型最终可以通过指导适当的治疗选择来帮助延长胶质母细胞瘤患者的生存期。“我相信，当我们测试来自患者的癌细胞，这些细胞是在模拟真实癌症生物学的平台上培养的，那一天很快就会到来，”他说。
凤凰城巴罗神经病学研究所的脑癌神经外科专家纳德·萨奈支持离体建模研究。然而，他认为，尽管像韩国小组这样的研究取得了进展，但这些方法仍然存在重大局限性。“所有这些模型的挑战在于，它们无法完全重现患者大脑中发生的情况，”萨奈解释说。“部分原因是您只从肿瘤的一小部分中提取细胞；但胶质母细胞瘤并非同质的。”
他说，胶质母细胞瘤最具挑战性的特征之一就是它们的异质性：“这些真的是不同的细胞集合，许多细胞使用不同的生物途径。这就是为什么大多数药物不起作用，以及为什么这么多模型不能代表肿瘤的完整生物学特征。”
萨奈领导着巴罗常春藤脑肿瘤中心，该中心是与常春藤基金会合作成立的，致力于有朝一日治愈脑癌（巴罗治疗的脑肿瘤患者比美国任何其他机构都多）。作为主任，他负责监督该中心的“0期”临床试验项目。0期试验是更好地为每位特定患者定制药物治疗的方法。
在此类试验中，对给定患者之前的肿瘤手术样本进行基因分析，以帮助确定尝试哪种实验性药物组合最有意义。他们试验的许多药物已经在针对其他癌症类型进行测试，因此它们通常具有一定程度的已证实的安全性记录。
接下来，在患者接受随访手术以切除新生的肿瘤之前，萨奈和他的团队会给患者使用他们选择的化疗药物组合。目的是解决两个问题：他们的药物方案是否真的能到达肿瘤，以及它是否正在攻击其预期的分子靶点？
萨奈感叹，虽然其他癌症类型的离体模型可以相当忠实地代表它们的人类对应物，但对于胶质母细胞瘤来说，情况并非如此。血脑屏障在器官周围形成了一个相当坚不可摧的堡垒，因此让药物通过它仍然是一个挑战。了解药物是否甚至到达大脑——以及它是否正在努力根除肿瘤细胞，这是0期试验的目标——可能对治疗选择大有裨益。
在患者手术后，萨奈和他的团队会花大约一周时间分析切除的肿瘤，同时患者也在康复。在那时，他们通常可以很好地了解他们的药物方案是否有可能成为一个好的候选方案。如果是这样，患者就会接受治疗。“如果不是，我们可能会将他们转移到另一种疗法；转移到另一项试验，”他说。
自2018年5月开业以来，常春藤小组已招募了近150名患者。入组速度约为每月增加10名患者。“我们成功了吗？”他问道。“这取决于你如何定义成功。我们没有治愈任何人。但我们已经确定了很多药物和药物组合，这些药物和药物组合似乎逐渐改善了我们患者的预后。这是一个迭代过程。”
萨奈承认，即使患者从0期试验中获益，肿瘤很可能也会发生突变并复发。“他们会回到手术室，”他说，“我们会问自己，‘好吧，这个肿瘤发生了什么变化？为什么它停止反应了？’”他说，这让团队了解了下一个药物组合应该是什么。
治疗胶质母细胞瘤似乎是一项西西弗斯式的任务。即使是胰腺癌，被广泛认为是第二大最糟糕的癌症诊断，也有一些一致的基因缺陷，表明患者之间可能存在共同的疗法。虽然人们认为胶质母细胞瘤并非如此，但令人鼓舞的研究仍在不断涌现。
上周发表在Cancer Cell上的一项研究报告了似乎驱动胶质母细胞瘤早期发展的三个特定基因改变。德国癌症研究中心的 researchers 测试了来自 50 名患者的胶质母细胞瘤样本，包括他们的初始肿瘤以及任何复发肿瘤。通过分析肿瘤基因组，他们能够追溯这些肿瘤是如何突变和进化的。他们发现，平均而言，胶质母细胞瘤在诊断前已经发展了长达七年，考虑到这些癌症被认为的快速增殖速度，这是一个令人惊讶的发现。
研究人员发现，所有测试的胶质母细胞瘤在早期发育中都至少有一种特定的基因改变。这些改变要么是 7 号或 10 号染色体的完全或部分获得，要么是 9 号染色体的一部分缺失。
这些基因改变似乎只在胶质母细胞瘤发育早期驱动肿瘤生长。相比之下，复发性肿瘤似乎没有它们之间共有的特定突变。这表明目前的胶质母细胞瘤治疗方法并没有产生选择压力并驱动耐药性复发性肿瘤的形成。这些结果的含义是，如此多的研究性药物在胶质母细胞瘤中失败，是因为它们没有有效地攻击肿瘤，而不是癌症通过突变跑赢了潜在有效的治疗方法的替代方案。
作者认为，他们的工作表明我们迫切需要针对胶质母细胞瘤的新疗法。萨奈就他而言，认为未来胶质母细胞瘤的整个概念可能会演变。“现在，我们倾向于将胶质母细胞瘤视为一种单一疾病，”他说。“然而，我们已经将其划分为具有独特生物学特征的亚群。”他认为，不仅有少数几种胶质母细胞瘤亚型，而且可能有数百种，甚至更多。
“我认为 10 年后，胶质母细胞瘤这个术语将有点过时，”他预见道。“我认为我们需要深入研究特定变体的各种生物标志物和基因变化。我们需要定制治疗。这就是我们将取得最大进展的方式。”