本文是“镰状细胞病创新”系列报道的一部分，这是一份编辑上独立的特别报告，由Vertex Pharmaceuticals公司提供财政支持制作。
N内森·伍德今年15岁，身材瘦长而高挑。他渴望打篮球；他住在纽约市郊外的扬克斯，他的高中和城市公园为他提供了充足的投篮机会。但他的身体不允许他这样做。内森患有镰状细胞病，这是一种遗传性疾病，会使圆形红细胞塌陷成粘性的新月形。变形的细胞在血管内结块，剥夺组织氧气并引起剧烈的疼痛。运动、压力甚至仅仅是日常生活的改变都可能引发危机，因此内森的母亲梅丽莎·伍德经常在家教育他，并开车送他去任何地方——这在纽约是罕见的，因为孩子们珍视他们的独立性。
但这种谨慎是必要的，因为内森的镰状细胞危象非常频繁。他估计，大约每月两次，他会感觉到手或关节的最初搏动，预示着疼痛即将来临，这种疼痛非常剧烈，迫使他平躺在床上直到疼痛过去。大约每年两次，危象会变得非常严重，以至于他会被送进布朗克斯区的蒙特菲奥雷儿童医院，自从他还是婴儿时起，他就一直是那里的病人。
他非常希望自己的生活能够改变。“只是想重新开始打篮球，开始去学校，做我想做的孩子该做的事情，”在六月一个阳光明媚的日子，当他的家人带他去蒙特菲奥雷进行血液检查时，他在聊天中说道。“并且不与其他人隔离，也不要与众不同。”
内森可能很快就会有机会实现这个愿望。自从114年前镰状细胞病首次在医学期刊上被描述以来——尽管它在数千年前就以未定义的形式存在——疗法可能最终能够治愈这种困扰着美国10万人和全球数百万人的疾病。去年12月，美国食品和药物管理局批准了两种基因编辑疗法，可以补偿导致镰状化的突变DNA。在临床试验中，大多数接受治疗的患者之后没有出现疼痛发作，这表明他们的细胞已经停止镰状化。随着这一成功的到来，其他几种基因疗法正在进行临床试验，内森也正在参与其中一项试验。
一旦他今年一月份在田纳西州纳什维尔开始治疗，内森将面临为期一年的艰苦治疗，包括在医院隔离数月。但如果治疗成功，它将重塑他的生活——以及他家人的生活。对于梅丽莎、她的未婚夫和内森的两个兄弟姐妹来说，他的疾病一直是一个持续的担忧。“他在出生几天后，我接到了电话，”梅丽莎说。“我看着这个非常健康的孩子，那一瞬间，我的所有幸福感都被夺走了。从那时起，我就把他放在一个泡泡里保护起来。所以这将在某种程度上让我可以稍微放开他一些。”
已获批准的新疗法和未来可能出现的疗法有可能改变镰状细胞病的整个体验——并且，一些倡导者希望，能够改变医学治疗许多其他疾病的方式。镰状细胞病的历史包括科学上的辉煌突破：对该疾病的研究标志着分子医学时代的曙光。检测和治疗方面的进展离不开那些不放弃患者的医生的不懈努力。传播风险意识需要社区的强烈行动主义。然而，100多年来，医学研究和实践也说明了种族歧视和对弱势群体缺乏承诺的代价。在镰状细胞病科学的第二个世纪开始之际，所有这些因素将决定医学的未来走向。
A从最简单的角度来看，镰状细胞病是由遗传学中最小的单位引起的：单个核苷酸的变化——人类基因组中约三十亿个核苷酸中的一个——发生在指导血红蛋白（一种将氧分子输送到血液中的蛋白质）一部分产生的基因内。数亿个血红蛋白分子被 packed 到每个红细胞中。由基因变异产生的血红蛋白在释放其运输的氧气时会改变形状。这种转变迫使包裹细胞变形并变得僵硬，呈现出镰刀状外观，从而得名。变形的细胞会滞留在血管中，而不是像圆形红细胞那样顺利地通过血管。
HBB 基因中的核苷酸取代——产生所谓的血红蛋白 S，与正常的血红蛋白 A 形成对比——是可遗传的。从父母一方获得一个改变的基因的人有患镰状细胞性状的风险，这是一种只有少量红细胞受到影响的疾病。如果从父母双方都获得两个基因拷贝——如果父母双方都携带该基因，则有四分之一的机会——就会患上该疾病。这使他们面临疼痛危象、红细胞僵硬破裂引起的贫血、镰状细胞向组织输送氧气减少造成的器官损伤、肺部血管危险阻塞（称为急性胸廓综合征）、高血压和中风的风险。
在西非工作的研究人员已经追溯到数百年前关于镰状细胞危象的记载，注意到这些症状在不同的语言中有特定的名称，并且被认为发生在世世代代的家庭中。在对埃及公元前3200年的木乃伊组织和科威特公元前200年左右埋葬的骨骼的现代研究中，已经发现了镰状细胞。美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所的科学家利用对近3000个基因组的家谱分析，估计镰状细胞突变最早出现在大约7300年前的撒哈拉地区，随后通过迁徙传播到非洲大陆。
在突变出现的时候，撒哈拉还不是沙漠；它绿意盎然，湿润多雨，有草原、森林和永久性湖泊，以及适合这些生态系统的动植物生命。一种疟疾寄生虫已经在至少2000万年前的化石中被发现，这种疾病从人类最初出现时就一直在感染我们。这似乎是突变传播的原因：单个基因拷贝——实际上是携带镰状细胞性状——赋予了对严重疟疾的保护作用。对于生活在地球上一些疟疾最猖獗地区的人们来说，这将是一个巨大的优势。这种动态解释了为什么镰状细胞突变持续存在于撒哈拉以南非洲地区（那里仍然是镰状细胞病患病率最高的地区），并传播到地中海和中东地区。
17世纪，不同种类的疟疾传入南美洲、加勒比地区和美国南部。这种疾病摧毁了契约欧洲劳工和被奴役的美洲原住民。一些非洲人——被绑架并沦为新世界的奴隶——免受疟疾最坏影响的观察结果被认为是他们被囚禁的额外激励。奴隶制的辩护者辩称，这证明非洲人天生就注定要成为农业劳动者。瑞士洛桑大学的经济学家埃琳娜·埃斯波西托利用包含原产地的销售记录表明，种植园主为他们认为具有抗病性的被奴役非洲人支付了更高的价格。
尽管从非洲和地中海地区到美国已经经历了多次移民浪潮，但历史学家表示，美洲非洲裔人群中的大部分镰状细胞病可以追溯到他们祖先的奴役和运输。镰状细胞病与一个被迫处于弱势地位的群体之间的联系，为美国社会如何应对这种疾病奠定了模式。
T对镰状细胞病的现代研究始于非洲侨民的后裔，一系列不寻常的情况使他绕过了医学的种族隔离。在1904年圣诞节假期期间，芝加哥的一位牙科学生沃尔特·克莱门特·诺埃尔因感觉像是肺炎而寻求帮助。诺埃尔是黑人，但他不是南北战争后北方城市大移民的成员。他来自加勒比海岛国格林纳达的一个富裕家庭，并在芝加哥牙科外科学院学习。通过该职位提供的福利使在四家市中心医院获得医疗保健成为可能，否则诺埃尔不太可能去这些医院寻求护理。他从住所穿过街道来到现在的拉什大学医学中心，并接受了教职医生詹姆斯·赫里克和他的实习生欧内斯特·艾恩斯的治疗。
这两位医生对诺埃尔进行了彻底的检查，注意到他咳嗽、发烧、淋巴结肿大、轻微的心脏杂音以及腿部复发性溃疡留下的疤痕。尿液分析没有显示出任何异常，但艾恩斯在显微镜下注意到诺埃尔的红细胞有些奇怪。当赫里克在1910年的一份医学期刊上描述诺埃尔的病例时，他写道，血液中含有“大量细长的、拉长的、镰刀状和新月形的形状”。
“我不想患镰状细胞病。我愿意付出一切努力。但付出这些努力意味着风险。”
——梅丽莎·克里里密歇根大学公共卫生学院
诺埃尔在医院住了一个月，接受了营养丰富的食物和补铁剂，但从未得到诊断。“我们不知所措，无法解释这种特殊的症状群，”赫里克在他的报告中承认。两位医生多次看望他，直到他在1907年从牙科学校毕业，然后他们失去了他的踪迹。（他们可能永远不会知道他于1916年在格林纳达去世，表面上是死于肺炎，但很可能是死于镰状细胞病的并发症。）在接下来的12年中，在弗吉尼亚州、马里兰州和密苏里州报告了另外三名具有相同症状的患者。但在1923年，医生开始在数十人中识别出这种疾病。1924年，美国医学界一致认为，细胞紊乱、症状和家族史的结合代表了一种独特的疾病，而不是任何已知病原体的影响。
当然，患者的数量会比这些多得多——但在这一时期，他们大多数人会咨询的医疗队伍正在被消除。1910年，也就是赫里克发表关于诺埃尔的报告的同一年，一项所谓的美国医学教育改革计划迫使除两所历史悠久的黑人医学院之外的所有医学院关闭，几乎消灭了黑人医生的培训，因为医学院在其他方面基本上是种族隔离的。这使得黑人在医疗队伍中的参与度远远低于他们在人口中的代表性。这种不平衡一直持续存在：在2022年，美国只有不到6%的医生认为自己是黑人，尽管在2020年人口普查数据中，超过13%的人口选择了这个身份。研究人员表示，这些关闭的学校本可以培养几代黑人医生和导师，估计有35,000人从该领域消失。
“就在你描述这种新疾病的同时，照顾[患者]的队伍骤然减少，”霍华德大学镰状细胞病中心主任詹姆斯·泰勒六世说。这所著名的历史悠久的黑人大学的中心是美国最古老的中心之一。他说，限制黑人担任医生和其他医疗保健角色是“我们今天仍然看到的许多差异的根源”。
限制黑人参与医疗行业剥夺了镰状细胞病患者本应最了解他们需求的医护人员，并可能导致人们错误地认为正在经历镰状细胞危象的人是为获得阿片类药物而装病成瘾的瘾君子。这也可能促成了镰状细胞研究中一种持久的模式：生化发现远远领先于患者护理的改善。
化学家莱纳斯·鲍林后来两次获得诺贝尔奖，他在1949年确定了血红蛋白缺陷。一旦他确定镰状细胞病的原因是突变的血红蛋白分子，鲍林就将镰状细胞性贫血称为“分子疾病”。这种框架有效地开启了新强大的实验室研究的生物医学时代。马克·T·格拉德温是一位长期的镰状细胞研究人员，现任马里兰大学医学院院长，他说“镰状细胞病始终引领着科学发现的前沿，无论是理解[基因]启动子序列的调控还是理解蛋白质生物化学和折叠。朊病毒疾病和淀粉样变性、蛋白质折叠疾病背后的概念，都是由镰状聚合预测的。”
第一种对患者有意义帮助的药物不是一种新型的抗镰状化药物。相反，它是青霉素，于1945年在美国药店上市。镰状化使儿童更容易感染各种感染，但当儿童死亡率已经很高时，与镰状细胞病相关的死亡并没有从其他儿童疾病中脱颖而出。抗生素使治愈这些感染成为可能，并且通过预防死亡，它们使幸存者能够感知到这种疾病。（对于患有镰状细胞病且小于五岁的儿童，仍然常规处方每日两次剂量的抗生素。）
第一种真正对镰状细胞病病程产生影响的药物是一种叫做羟基脲的化合物。它最初是一种抗癌药物，但研究人员表明，它还可以促进一种在出生前和婴儿期存在但在出生几个月后逐渐消失的血红蛋白类型的产生。含有这种血红蛋白的细胞抵抗镰状化——这解释了为什么患有这种疾病的新生儿不会经历镰状细胞危象。羟基脲使镰状细胞危象和住院率降低一半。然而，直到1990年代，即鲍林发现镰状细胞突变近50年后，它才针对该疾病进行测试并获得FDA的批准。
基娅拉·韦尔凯西
治疗方法的匮乏造成了一种反馈循环。镰状细胞病看起来像是一种无法取得进展的疾病；正因为如此，新的研究人员不愿进入该领域，这进一步延缓了进展。薇薇安·希恩是埃默里大学医学院的血液学家和儿科副教授，她领导着一个研究镰状细胞基因组学的实验室，她回忆说，在她接受培训期间，一位受人尊敬的教员告诉她不要将镰状细胞病作为职业追求。“我可以想象他在想什么，”她说。“我们只有一种老药；没有制药公司的兴趣，没有基因疗法。与其他遗传疾病相比，NIH的资助很低。”
W改变这种状况的是行动主义。1970年，一位名叫小罗伯特·B·斯科特的医生当时是弗吉尼亚联邦大学（当时是一所白人占多数的医疗机构，后来成为弗吉尼亚联邦大学的一部分）的教员。那一年，他在《美国医学会杂志》上撰写了一篇措辞严厉的社论。他阐述了与其他遗传疾病相比，镰状细胞病从政府或私人捐助者那里获得的资金是多么的少。例如，他估计，囊性纤维化（发生在每2,940名儿童中）的研究在1968年获得了65项NIH拨款；镰状细胞病（影响每500名儿童中）获得了22项。并且，他强调了黑人社区缺乏代际财富，他还估计，肌肉萎缩症研究受益于720万美元的志愿者捐款，而镰状细胞病只有5万美元，镰状细胞病没有全国性的倡导组织。
斯科特没有明确指出种族是镰状细胞病被忽视的原因，但结论是显而易见的。第二年，黑豹党宣布将镰状细胞病作为其主要优先事项之一，创建了人民镰状细胞贫血研究基金会，并发起了一场大规模的教育运动，其中包括为社区活动提供免费的镰状细胞性状和疾病筛查。为了将社论和运动都置于背景之中：《民权法案》于1964年通过，马丁·路德·金于1968年被暗杀。1972年，全国大选迫在眉睫。也许是为了治愈国家——或者更愤世嫉俗地说，为了吸引黑人选票——理查德·M·尼克松总统提出了一个镰状细胞研究计划。《国家镰状细胞贫血控制法案》于1972年通过，承诺NIH将在全国各地建立10个研究和培训中心。但至关重要的是，该法案不允许为这项工作提供新的资金；相反，它由其他NIH计划的预算提供资金。因此，在几年内，镰状细胞研究又回到了依靠个体研究人员的精力。
需要明确的是，这些努力产生了拯救生命的结果。1997年，研究人员确定，定期输血可以降低被诊断患有镰状细胞病的儿童中风的风险。2007年，法国的研究人员证明，患有镰状细胞病的儿童可以通过来自完全免疫学匹配的捐赠者（例如同胞兄弟姐妹）的骨髓移植治愈。2009年，美国的研究人员确定，类似的过程可以治愈成人。过去十年中的创新爆发为镰状细胞护理带来了三种新药：l-谷氨酰胺（2017年获批）以及crizanlizumab和voxelotor（均于2019年获批）。但研究人员表示，这些新药的普及速度一直很慢。而羟基脲仍然是最好的药物，但面临着一个主要的用药障碍：根据动物研究和有限的人体数据表明，它可能导致出生缺陷，因此孕妇禁用。
镰状细胞病专家希望更多的治疗方法和疗法即将到来。“我们目前批准的药物疗法是不够的，”休斯顿德克萨斯大学医师综合成人镰状细胞中心医疗主任、血液学家莫杜佩·伊多武说，该中心治疗约1300名患有镰状细胞病的成年人。“羟基脲仍然是金标准，但有些患者确实对此持保留态度。患者必须无限期地服用这些药物，而且这些药物不是治愈性的。患者继续出现疼痛发作，他们继续出现并发症。”
到目前为止，镰状细胞病唯一的真正疗法是来自免疫学完全匹配的家庭成员的骨髓移植。但只有少数患者——在10%到20%之间——可以找到一个。看似良性的定期输血疗法也带有自身的风险，包括必须从体内清除的有毒铁超载。随着时间的推移，剧烈的镰状细胞危象会重新布线身体中的疼痛通路，使患者留下慢性疼痛。
新的基因疗法是一项非凡的科学成就，但它们难以获得。最近的两种疗法Casgevy和Lyfgenia在获得批准后，成为美国市场上最昂贵的药物之二，分别花费220万美元和310万美元。这些价格仅涵盖患者自身细胞的基因编辑——“不包括住院费用，或他们所有与我的就诊费用，或他们准备期间需要的输血，或他们需要放置的中心静脉导管，或他们可能首先想要的生育力保存，”纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院助理教授、蒙特菲奥雷儿童医院治疗内森的镰状细胞项目主任克里·莫罗内说。（内森参加的临床试验将支付他的护理费用。）换句话说，批准可能并不等于获得，也可能不会有意义地改善今天大多数患有该疾病的人的生活。
T基因疗法建立在干细胞移植的基础上。患者必须接受输血以降低血液中镰状细胞的数量，然后接受生长因子以确保他们产生足够的新干细胞；他们需要其他药物将细胞从骨髓中移出。干细胞在一个类似于延长抽血的手术中被收集，并送到制药公司进行基因编辑。一旦它们被送回，患者在注入编辑后的细胞之前要接受治疗以杀死他们紊乱的细胞。整个过程可能需要一年时间。
漫长的时间、复杂性和费用可能会引起镰状细胞病患者的深刻不确定性。梅丽莎·克里里就是其中之一。她是密歇根大学公共卫生学院的社会科学家，研究科学、文化和政策在镰状细胞病中的交叉点。她也是一名镰状细胞病患者，在三岁时被诊断出来，在她的大部分生活中，她几乎没有经历过并发症。然后，在六年前，当她40岁时，一个意想不到的并发症使她的轻症变成了重症，引起了剧烈的疼痛危象，并需要严格的每五周一次的医生预约，以及复杂的药物治疗方案。
“我从不错过这些预约中的任何一个，”克里里说。“我几乎提前一年知道时间表是什么样的。我已经安排好我的社区成员谁将成为我的伙伴，因为在那一天我几乎一文不值。”
她正在考虑基因疗法。“我正在与我的医生、我私下认识的人、我专业上认识的人交谈，”她说。她的母亲希望看到她被治愈。然而，克里里的临床医生同事敦促她等待。克里里无法确定治疗可能会对她的职业、财务和支持网络产生什么后果。如果密歇根州没有设立成人治疗项目，她将不得不在另一个州住院。
“我也不想再患镰状细胞病了，尽管它从字面上塑造了我作为一个人、作为一个学者的身份，”克里里说。“如果我可以通过基因疗法摆脱对医疗保健系统的束缚，我愿意付出一切努力。但付出这些努力也意味着各种风险，已知的和未知的。”
克里里为各个团体提供关于医学中的公平和反种族主义的建议，她还在思考如何将新疗法的希望和不确定性传达给其他患者。她指出，镰状细胞病患者在经历一生中最严重的疼痛时才与医学接触；他们可能会因此而表现出过激行为或难以表达自己。他们很可能不仅在外部世界而且在医学内部也会遇到种族主义，这使得他们难以获得护理并使他们的担忧得到认真对待。现在，他们可能正面临着功能性疗法可能遥不可及的可能性，因为保险公司或拒绝 Medicaid 扩张计划的政客做出的决定。
“归根结底，这关乎信任和不信任，”克里里说。“为了使科学能够达到它所需要的功效，我们还没有做到我们需要做的事情来建立与这个人群的信任。”
S镰状细胞病医学现在有两个目标。一个是设想下一种基因疗法，也许开发出可以在不首先破坏患者的免疫系统和血细胞的情况下插入患者体内的基因编辑技术。另一个，也是更重要的一个，是设想公平、彻底和可及的护理。患者和研究人员都认为，这才是目前最重要的事情。
普林斯顿大学历史和公共事务教授、多本关于镰状细胞病的著作的作者基思·韦卢历史学家说，医学优先考虑的内容与患者的需求之间一直存在错配。他共同主持了国家科学、工程和医学院的一个委员会，该委员会在2023年发布了一份关于公平是否可以成为创新必要组成部分的报告。“核心问题是，是否有可能建立一个公平获得创新的社会，而不仅仅是事后才考虑？”他说。“我们现在所处的时刻应该成为关于我们如何以更明智的方式进行创新的一个活生生的教训。”
在美国各地，拥有移植项目的医疗中心正在评估他们是否可以提供新的疗法。他们还在仔细审查谁可能为这些手术和相关护理付费，因为费用超出了大多数家庭的承受能力，而且没有人知道保险公司将如何回应。
医疗保险和医疗补助服务中心目前正在进行价格谈判；在那之后，州政府将不得不选择加入。医疗保险的局限性对于美国人来说并不是什么新鲜事，但在这种情况下，患者是否有资格获得这些疗法可能不仅取决于他们的年龄和疾病状况，还取决于他们居住在哪里。
临床医生和患者过去没有讨论过这些事情，因为转变疾病的概念是遥不可及的。但他们现在正在讨论。印第安纳大学和莱利儿童健康中心儿科镰状细胞项目主任西塔尔·A·雅各布说：“在此之前，我们关于差异的对话一直是关于确保镰状细胞病患者获得临床护理。”印第安纳波利斯分中心正在申请提供基因疗法。“但现在我们需要讨论如何缩小获得这些治疗方法的差距。”
镰状细胞病医学已经达到了一个可能具有变革意义的时刻。镰状细胞病的历史是一个关于勇敢和痛苦、努力和忽视的故事，它反映了美国黑人的经历史。如果这些新疗法以及随后的疗法被证明是真正成功的，那么个体生命将得到彻底改变。也许长期存在的关于不公平和不公正的伤口可能会开始愈合。