在 20 世纪 50 年代，杜兰大学的精神病学家罗伯特·希思启动了一项有争议的计划，将电极外科植入患有癫痫、精神分裂症、抑郁症和其他严重神经系统疾病的住院患者的大脑中。他的最初目标是：找到这些疾病的生物学根源，并通过人为刺激这些区域，或许可以治愈患者的疾病。根据希思的说法，结果是戏剧性的。几乎因绝望而呈紧张性木僵状态的患者可以被逗笑、交谈，甚至咯咯地笑。但这种缓解是短暂的。当刺激停止时，症状又复发了。
为了扩大潜在的治疗益处，希思为少数患者安装了按钮，让他们在感到冲动时可以自行按下。有些人感到冲动的频率非常高。一位患者——一位 24 岁的同性恋男子，希思试图治愈他的抑郁症（以及他对其他男人的渴望）——在一个三小时的疗程中，被迫刺激他的电极约 1500 次。根据希思的说法，这种强迫性的自我刺激让受试者，即 B-19 号患者，产生了“快乐、警觉和温暖（善意）的感觉”。疗程结束时，他提出了强烈的抗议。
这些实验帮助确定了一组结构，这些结构后来被称为大脑的快感中心。它们还在科学和流行文化中引发了一场运动，旨在更好地理解快感的生物学基础。在接下来的 30 年里，神经生物学家们确定了希思和其他人划定的大脑区域发送和接收的化学物质，以传播他们的快乐信息。人们开始想象美好的新世界，在这些世界中，激活这些中心可以产生瞬间的幸福。
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然而，大脑所谓的快感中心的发现并未带来精神疾病治疗方面的任何突破。它甚至可能误导了科学家，让他们以为自己了解了快感在大脑中的编码和产生方式。对啮齿动物和人类的研究现在表明，用电极或化学物质激活这些结构实际上根本不会产生快感。它可能仅仅引发渴望，从而引发狂热的自我刺激驱动力。
借助现代分子生物学技术，结合改进的深部脑刺激方法，我们的实验室和其他实验室正在重新定义大脑的快感回路。我们发现，大脑中产生快感的系统比以前认为的要受限得多，也复杂得多。通过查明快感真正的神经学基础，我们希望为更具针对性和更有效的抑郁症、成瘾症和其他疾病的治疗方法铺平道路，并可能为人类幸福的根源提供新的见解。
误导性的电极
无论是体验为一阵阵的愉悦，还是温暖的满足感，快感不仅仅是一种短暂的额外享受——也就是说，只有在满足了更基本的需求之后才去追求的东西。这种感觉实际上是生活的核心。快感滋养并维持动物对生存所需事物的兴趣。食物、性和在某些情况下的社交联结会产生积极的感觉，并作为所有动物（包括我们自己）的自然奖励。
大约 60 年前，最早发现所谓的快感电极的人们首次获得了关于这些感觉的生物学基础的表面见解。麦吉尔大学的詹姆斯·奥尔兹和彼得·米尔纳正在寻找可能影响动物行为的大脑区域。耶鲁大学早期的研究——其中电极被插入到大鼠的大脑中——已经确定了一个区域，当受到刺激时，会导致动物避开与刺激同时发生的任何行为。在试图重复这些发现时，奥尔兹和米尔纳偶然发现了一个大脑区域，啮齿动物会采取积极措施来刺激这个区域——就像动物会重复任何产生适当奖励的任务或行为一样。
这对搭档将电极放置在不同的区域——有时甚至没有放置在他们想要的位置——他们惊讶地发现，大脑的某个部分似乎很享受被轻微电流刺激的感觉。放置在一个大盒子中的大鼠会反复回到研究人员给它们小电击的角落。使用这种方法，奥尔兹和米尔纳发现他们几乎可以将啮齿动物引导到任何位置。在某些情况下，动物甚至会选择刺激而不是食物。
更令人惊讶的是，当电极被连接起来，以便大鼠可以通过按下杠杆来刺激自己的大脑时，奥尔兹和米尔纳发现它们几乎是强迫性地这样做——有些动物每小时超过 1000 次 [参见詹姆斯·奥尔兹的“大脑中的快感中心”；《大众科学》，1956 年 10 月]。当电流被关闭时，动物会再按几次杠杆——然后就去睡觉了。
这些结果促使奥尔兹和米尔纳宣布，“我们或许已经在大脑中找到了一个系统，其特殊功能是对行为产生奖励效应。”研究人员确定的区域——包括伏隔核（位于前脑底部）和扣带皮层（在前脑左右半球之间连接的纤维束周围形成一个环）——因此被奉为大脑奖励回路的运作基础。
鸣谢：AXS 生物医学动画工作室
几乎立即，其他科学家也重现了这些效应，并在高等灵长类动物和人类身上发现了类似的发现。尤其是希思，他将对他的结果的解释推向了极限，坚称刺激这些区域不仅会强化一种行为，还会产生强烈的快感。在许多科学家和公众的心目中，这些结构被称为大脑的主要快感中心。
然而，大约 15 年前，我们两人开始怀疑，电刺激自我刺激的行为是否真的是衡量快感的最佳标准。我们怎么知道受试者刺激这些区域是因为他们喜欢这种感觉，而不是出于其他原因呢？为了更精确地探究快感回路，我们认为我们需要设计一种不同的方法来评估受试者（包括动物）真正享受的东西。
快感的衡量标准
对于人类的实验，评估快感非常简单：直接询问即可。当然，由此产生的评分可能无法完全捕捉或准确反映潜在的感觉。此外，这种询问在实验动物中是不可能的——实验动物是最容易探索生物学的受试者。
另一种方法借鉴了查尔斯·达尔文的思路。在他 1872 年出版的著作《人和动物的情绪表达》中，达尔文指出，动物会改变它们的情感以应对环境情况——换句话说，它们会做鬼脸。我们现在知道，这种表情背后的神经机制在大多数哺乳动物的大脑中都以类似的方式运作。因此，某些面部表情已经在啮齿动物和人类等亲缘关系较远的动物中得到保留——包括我们对美味食物做出反应时做的“美味鬼脸”。
食物是通往快感的最普遍途径之一——也是生存的必要条件。它也是心理学家和神经科学家研究动物行为时使用的最容易获得的实验工具之一。在我们的研究中，我们发现对食物的反应提供了一个窗口，我们可以通过这个窗口观察到无声的快感。
任何花时间在婴儿身边的人都知道，即使是最小的人类也有办法向他们的照顾者建议膳食的适口性。甜味会引起满意的舔嘴唇，而苦味往往会引起张大的嘴巴、摇头和用力擦嘴。在人类婴儿身上看到的相同反应也发生在老鼠、小鼠和非人类灵长类动物身上。受试者越喜欢这种味道，他们舔嘴唇的频率就越高。通过对受试者对食物的反应进行录像，然后计算他们的舌头伸出的次数——仿佛要捕捉每一丝风味分子——我们可以衡量给定的味觉刺激有多受欢迎。我们已经使用这些信息来评估快感真正存在于大脑的哪个位置。
想要不是喜欢
我们发现的第一件事是，快感的产生位置和方式与过去认为的并不完全相同。奥尔兹、米尔纳和其他人最初确定的区域位于大脑前部，由神经递质多巴胺激活，多巴胺由起源于脑干附近的神经元释放。我们推断，如果这些额叶区域真的调节快感，那么用多巴胺淹没它们——或者完全去除多巴胺——应该会改变动物对愉快刺激的反应方式。但我们发现的并非如此。
对于这些实验，我们在芝加哥大学的同事庄小希（Xiaoxi Zhuang）设计了缺乏一种蛋白质的小鼠，这种蛋白质可以回收兴奋神经元释放的多巴胺，并将神经递质返回细胞内部。具有这种敲除突变的动物在其整个大脑中保持异常高浓度的多巴胺。然而，我们发现，与未改变的同笼伙伴相比，这些小鼠似乎并没有从甜食中获得更多的快感。相对于正常啮齿动物，多巴胺强化小鼠确实更快地冲向甜味奖励；然而，它们舔嘴唇的次数并没有更多。相反，它们舔嘴唇的次数甚至比多巴胺含量平均水平的小鼠还要少。
我们在通过其他方式提高多巴胺水平的大鼠身上也看到了同样的情况。例如，向伏隔核注射苯丙胺会导致该区域的多巴胺升高。然而，同样，对于这些经过化学辅助多巴胺增强的大鼠来说，含糖食物似乎并没有变得更令人愉快——尽管这些动物更有动力去获得它们。
相反，多巴胺耗尽的大鼠根本不会表现出对含糖食物的渴望。除非得到积极的护理，否则这些动物实际上会被饿死。然而，对食物没有兴趣的无多巴胺大鼠仍然会发现任何被放入它们嘴里的甜食都非常美味。
因此，多巴胺的作用似乎比以前理解的要微妙。这种化学物质似乎更多地促进动机，而不是快感的实际感觉本身。在人类中，多巴胺水平似乎也更密切地跟踪个体声称有多“想要”美味佳肴，而不是他们说有多“喜欢”它。
成瘾也可能是如此。滥用药物会使大脑充满多巴胺——特别是那些与“想要”相关的区域。这种多巴胺冲击不仅会引发强烈的渴望，还会使这些区域的细胞对未来的药物暴露更加敏感。此外，我们密歇根大学的同事特里·罗宾逊的研究表明，这种致敏作用可以持续数月或数年。因此，罗宾逊推断，即使药物不再带来快感，成瘾者仍然会感到强烈的用药冲动——这是多巴胺作用的不幸后果。
鉴于这种新的理解，我们认为，刺激大鼠和人类大脑中这种化学物质积累的“快感”电极可能并没有最初认为的那么令人愉快。为了支持这一观点，我们发现，激活伏隔核中升高多巴胺的电极会促使大鼠进食和饮水，但同样的刺激并不会使食物更令人愉快——恰恰相反。被电刺激驱动吃甜食的大鼠会擦嘴和摇头——这是主动厌恶的迹象，就好像电流使甜味对它们来说变得苦涩或令人作呕一样。电极迫使大鼠大量食用一种没有给它们带来快感的食物这一事实证明，想要和喜欢是由大脑中不同的机制控制的。
我们认为，这种差异控制也发生在人类身上。通过经典的快感电极施加电流至少导致一位患者强烈渴望饮酒。在包括 B-19 在内的其他人身上，电刺激引发了性欲。当时，这种性渴望被认为是快感的证据。然而，在我们对文献进行广泛回顾后，我们从未发现任何证据表明植入这些电极的患者发现它们明确地令人愉快。B-19 从未惊呼过“哦，这感觉真好！”相反，刺激快感电极只是让他和其他人想要更多的刺激——可能不是因为他们喜欢它，而是因为他们被驱使去渴望它。
享乐热点
想要和喜欢都参与使体验感觉有回报。因此，大脑中真正的快感中心——那些直接负责产生快感感觉的中心——最终位于一些先前被确定为奖励回路一部分的结构内，这是有道理的。其中一个所谓的享乐热点位于伏隔核的一个子区域，称为内侧壳。第二个热点位于腹侧苍白球内，腹侧苍白球是一个位于前脑基部附近的深层结构，它的大部分信号来自伏隔核。
为了找到这些热点，我们搜索了当受到刺激时会放大快感感觉的大脑区域——例如，使甜食更加令人愉快。用脑啡肽（一种大脑中产生的类似吗啡的物质）化学刺激这些热点会增强大鼠对甜食的喜爱。花生四烯乙醇胺（大麻中的活性成分的大脑版本）也会产生同样的效果。另一种叫做食欲素的激素，在饥饿时由大脑释放，也可能刺激享乐热点，有助于增强食物的味道。
这些斑点中的每一个都只是它所在较大结构的一小部分——在大鼠大脑中只有大约一立方毫米，在人类大脑中可能不超过一立方厘米。然而，就像群岛中的岛屿一样，它们相互连接——并与其他处理快感信号的大脑区域连接——形成一个强大、整合的快感回路。
该回路相当有弹性。根据我们的经验，禁用快感回路内的单个组件不会削弱对标准甜味的典型反应——但有一个例外。损坏腹侧苍白球似乎会消除动物享受食物的能力，使美味变成难吃。
另一方面，强烈的欣快感比日常快感更难获得。原因可能是，强烈增强快感——就像我们在实验动物中产生的化学诱导的快感激增一样——似乎需要一次激活整个网络。任何单个组件的缺陷都会减弱快感。
快感回路——尤其是腹侧苍白球——在人类中的工作方式是否相同尚不清楚。很少有人因这些结构的离散损伤而来到诊所，而周围区域没有受到损伤。因此，很难评估腹侧苍白球和回路中的其他组件是否对人类的快感感觉至关重要。我们知道一位患者的腹侧苍白球在一次严重的药物过量期间受损。之后，他报告说他的感受主要被抑郁、绝望、内疚和无法感受快感所支配——这可能支持了迄今为止未被充分重视的结构的中心作用。
适可而止
该回路并非单独作用于调节快乐的感觉。为了给一种感觉或体验增添温暖的快感光泽，其他大脑区域也会发挥作用。这些更高层次的结构有助于根据当前情况确定体验有多么令人愉快，例如一个人是饿了还是饱了，或者仅仅是已经对某种特定的快感感到足够了。例如，在吃完一整盘巧克力布朗尼蛋糕后，即使是公认的巧克力爱好者也往往会发现一块巧克力棒的吸引力大大降低。
就食物而言，这种选择性的饱腹感可能部分进化而来，因为它鼓励动物获得各种各样的营养，而不是专注于一种最喜欢的食物。它似乎被编码在大脑中称为眶额皮层的一部分中。该区域位于前额叶皮层的下腹部，在人类中，它悬挂在眼睛上方，接收来自伏隔核和腹侧苍白球的信息。它似乎调节着快感是如何有意识地表现出来的——用我们与满足感相关的美味光芒浸润一种感觉，并在足够时降低这种感觉。
借助强大的神经影像技术，我们发现眶额皮层内的一个小区域（称为前中部位置）的活动与美好感觉（例如巧克力牛奶的味道）的主观愉悦度密切相关。例如，在第一口啜饮时，该部位充满了活动。然而，一旦受试者摄入了足够的甜食，前中部位置就会关闭，使体验不再令人愉快。
进一步的证据表明，前中部位置对于人类的快感非常重要，这来自于对治疗性深部脑刺激的研究。该手术正被用于治疗少数疾病，包括减轻其他无法治疗的慢性疼痛患者的痛苦。在我们的一个患者中，一位感到幻肢痛的截肢者，刺激脑干内的一个区域不仅减轻了疼痛，还引发了深深的快感。同时进行的神经影像显示，前中部位置也爆发了活动。快感系统的特定热点的这种刺激是否可以用于治疗抑郁症或其他形式的快感缺乏症（无法体验快感）仍然是一个积极的研究领域。
同样，更多的研究可能会揭示控制快感和奖励的回路是如何联系在一起的。在正常情况下，享乐热点与多巴胺驱动的奖励系统耦合，因此我们渴望使我们感觉良好的事物，并避免或对不使我们感觉良好的事物漠不关心。在成瘾的情况下，这些系统以某种方式变得脱节，导致个体继续渴望不再带来快感的事物。这种分离也可能导致其他类型的强迫行为，例如暴饮暴食和赌博。了解这种脱耦是如何以及为什么会发生，可能会揭示出更好的方法来逆转驱动成瘾的大脑变化，从而恢复想要和喜欢之间的自然对齐。
亚里士多德曾经观察到，幸福由两个关键要素组成：享乐主义，或快感，加上幸福感——一种意义感。尽管科学家在揭示享乐主义的生物学基础方面取得了一些进展，但我们对大脑如何产生更广泛的有意义的生活感知之甚少。然而，我们希望随着时间的推移，这个谜题也能得到解决，这些发现将帮助人们将快感和目标结合起来，将日常体验提升到真正令人满意，甚至可能崇高的事物。