几个世纪以来，关于成年人大脑无法产生新神经元的观点一直是神经生物学的中心教条。即使是圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）——这位巴塞罗那的组织学家，在19世纪末几乎发明了现代神经科学——也宣称这种神经再生是不可能的。经过数十年的仔细观察和对神经细胞及其连接的微观结构的细致描绘，拉蒙-卡哈尔得出结论，在成年人的大脑中，“神经通路是固定、终结和不可变的；一切都可能死亡，没有什么可以再生。”
因此，当当时在麻省理工学院的约瑟夫·奥特曼（Joseph Altman）在20世纪60年代发表了一系列论文，表明成年豚鼠的大脑中出现了新的神经元时，他基本上被忽视了。这种漠视也许并不令人惊讶，因为从逻辑的角度来看，将新的神经元添加到完全发育成熟的大脑中将是一场灾难。毕竟，如果大脑将信息存储在特定的神经连接网络中，那么随机地将没有经验的细胞插入这些已存在的网络中，似乎会削弱我们正确编码和检索信息的能力，从而混淆我们的记忆。
但是逻辑无法与实验结果相提并论，在20世纪90年代，数据开始涌入。研究人员仔细观察成年啮齿动物、猴子甚至人类的大脑，发现了证据表明，新的神经元在生命过程中持续出现在两个大脑区域——一个与嗅觉有关，另一个是海马体，与学习、记忆和情绪有关。
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从那时起，研究人员一直在思考，这些新生神经元究竟有什么作用。尽管新生神经元在嗅觉系统中的作用仍然有些模糊，但海马体已开始揭示其秘密。我们研究小组和其他人的工作表明，新生细胞可能以一种将记忆区分为独特的方式参与记录记忆，防止它们彼此模糊。这种认识可能为治疗各种焦虑症（包括创伤后应激障碍（PTSD））带来新方法，因为患有此类疾病的人难以区分值得恐惧的情况和无害的情况。
记忆的技巧
记忆的核心在于回忆和记录。最常见的是前一个过程——通过这个过程，一个生动、详细的记忆可以通过单一的视觉、嗅觉或味觉来唤起——激发了人们的惊叹。一块浸泡在茶杯里的蛋糕的味道，瞬间将马塞尔·普鲁斯特（Marcel Proust）的《追忆似水年华》（À la recherche du temps perdu）的叙述者带回了他童年的星期天早晨
一旦我认出了浸泡在菩提花茶中的玛德琳蛋糕屑的味道，这是我姑妈过去常给我的……立刻，街上那栋灰色的老房子，她的房间就在那里，像舞台布景一样升起，与通向花园的小凉亭连接起来……在那一刻……整个贡布雷及其周围环境……都涌现出来，城镇和花园都从我的茶杯中涌现出来.
感官线索能够唤起对先前经历的回忆——这个过程称为模式完成——是大脑海马体最重要的功能之一。然而，在记忆被检索之前，它必须被正确地记录下来。以一种使我们能够区分事件细节的方式记录事件——模式分离——是海马体的另一项基本工作。多亏了这种似乎与新神经元产生有关的能力，我们才能（在大多数情况下）记住今天早上把车停在哪里，而不是昨天或上周停在哪里。
这种区分不仅对于保持记忆的组织性至关重要，而且对于指导我们的行为也至关重要——例如，使我们能够朝着我们最后记得看到汽车的地方走去。与模式完成（似乎主要发生在海马体中称为CA3的区域）不同，模式分离发生在称为齿状回的细胞楔形区域中。
我们两人决定探索新神经元在区分记忆中起的作用，部分原因是已知这些新生细胞出现在那个精确的楔形区域中。在海马体的这一部分内部，神经干细胞——产生新神经元的母细胞——密集地聚集在称为颗粒下区的薄细胞层中。然后，新生细胞从这个神经元苗圃迁移到齿状回的其余部分，在那里它们被整合到现有的神经回路中。在小鼠中，新生细胞可以占齿状回神经元的10%。最近一项使用碳年代测定法来估计细胞“出生日期”的研究表明，人类在老年时期仍在海马体中以稳定的速度产生新鲜神经元，每天约增加1400个。
分离焦虑
为了测试新神经元是否参与模式分离，我们在2009年开始在小鼠身上研究这个问题。首先，我们通过关闭神经发生来消除年轻、未成熟的神经元，或者通过促进细胞存活来增加它们的数量。然后，我们询问这些操作是否会影响测试动物区分相似情况的能力。
像许多行为研究人员一样，我们利用了俄国生理学家伊万·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）在20世纪初发展起来的一种条件反射。巴甫洛夫发现，如果他在喂狗时摇铃，动物就会将声音与食物联系起来——并开始在听到铃声时流口水。在过去的100年中，这种简单的学习形式已被广泛用于测试记忆的神经基础。
在我们的实验中，我们没有摇响晚餐铃来预示食物的出现，而是训练小鼠预期当它们从笼子中取出并放入一个陌生的盒子中时会受到轻微的脚部电击。几次暴露后，动物学会将新环境与电击联系起来，因此每次将其放入这个围栏中时，它都会吓得僵住。
接下来，为了测试小鼠进行模式分离的能力，我们将它们放入一个与第一个盒子非常相似的盒子中——但并非完全相同。如果“电击盒”是方形的，墙壁是银色的，照明是蓝色的，并且有明显的茴芹气味，那么相似的盒子可能是相同的形状和颜色，但带有香蕉或柠檬的气味。起初，动物们很害怕。然而，当没有电击来临时，它们很快学会区分这两种情况——在电击盒中保持不动，但在访问略有不同的版本时放松。
如果我们推断，新神经元的产生对于模式分离至关重要，那么消除动物齿状回中的神经发生将使其难以区分这两种情况。而这正是我们看到的。缺乏新神经元的动物仍然过度紧张，在两种环境中都表现出警惕反应，即使在反复进入无害盒子而没有发生事故后也是如此。由于没有能力进行模式分离，动物会将它们对原始位置的恐惧泛化——让它们的焦虑蔓延到任何类似于不愉快经历发生地点的场所。
相反，我们可以通过消除一个原本会鼓励任何不需要的年轻细胞死亡的基因，来实验性地增加小鼠齿状回中新神经元的数量。由此产生的小鼠具有更强壮的齿状回，能够更好地区分电击盒及其相似物，并且在已被证明安全的围栏中更快地感到舒适。这些观察结果证实，新生神经元在编码和区分相关但不同的记忆中发挥作用。
其他实验室也获得了类似的结果。由索尔克生物研究所的弗雷德·H·盖奇（Fred H. Gage）领导的研究人员（他的工作帮助点燃了20世纪90年代关于神经发生的研究热潮）以及剑桥大学的蒂莫西·布西（Timothy Bussey）领导的研究人员已经表明，消除成年小鼠大脑中的新神经元会损害它们区分紧密间隔的物体——通过它们在迷宫中选择正确臂或在计算机屏幕上用鼻子触摸正确图像的能力来评估。布西的实验室还进一步证明，增强神经发生可以提高动物在触摸屏测试中的表现。此外，麻省理工学院的利根川进（Susumu Tonegawa）和他的同事使用类似于我们使用的条件反射协议，证实了缺乏新神经元的小鼠表现出无法区分安全和危险。
少即是多
检查中断或增强神经元产生的影响的研究尚未在人类志愿者中进行。但是，如果神经发生对于人类的模式分离很重要，那么人们会期望发现该过程的中断与齿状回活动中的某些可检测到的紊乱有关，而齿状回是新神经元诞生和居住的地方。事实上，在人类受试者中已经看到了这种联系。约翰·霍普金斯大学的迈克尔·亚萨（Michael Yassa）和加州大学尔湾分校的克雷格·斯塔克（Craig Stark）使用功能性MRI来追踪神经活动，证明了那些区分相似物品的能力受损的个体在齿状回中表现出升高的活动。
尽管高活性的发现而不是功能降低听起来违反直觉，但它实际上可能是有道理的。如果每种情况都唤起齿状回神经元的广泛刺激——例如，在100个神经元群体中激活95个神经元——那么相关的记忆将模糊在一起，并且没有一个是独特的。相反，齿状回通过选择性地激活离散的、不重叠的神经元子集来突出一个事件与下一个事件之间的差异。因此，今天的停车位在齿状回的100个神经元中激发了例如5个神经元的活动，而昨天的停车位置激发了另一组5个神经元的活动。
我们已经开始推测，新神经元可能通过控制齿状回的整体活动来促进模式分离。随着新生细胞成熟，它们似乎优先与抑制性神经元相互作用。当这些抑制性细胞被激发时，它们会抑制齿状回中其他神经元的活动。新生神经元与齿状回抑制之间的这种联系在神经发生已被消除的小鼠研究中得到了证实。这些缺乏新生神经元的小鼠在齿状回中表现出升高的自发活动，这表明新神经元负责控制整体神经活动。
如果神经发生实际上参与了人类的模式分离，那么这一发现可能为焦虑症（如PTSD）的病因提供见解。心理学家长期以来一直怀疑记忆的过度概括会导致焦虑症，焦虑症的特征是夸大、有时甚至是使人衰弱的恐惧反应，即使环境没有直接威胁。这种不适当的概括可能是区分过去的创伤和与创伤事件有一些相似之处的无害情况的能力减弱的结果——例如，一次野餐被意想不到的巨响打断。具有正常模式分离能力的人可能会因突然的巨响而畏缩，但很快意识到公园不是战区，并继续享用午餐。另一方面，模式分离能力受损的退伍军人可能无法将汽车回火的声音与战场记忆区分开来——这种错误可能会引发全面的惊恐发作。
实验为提出的模式分离受损与人类焦虑症之间的联系提供了支持。例如，明尼苏达大学的什穆埃尔·利塞克（Shmuel Lissek）和他的同事已经表明，患有惊恐障碍的人倾向于在看到类似于与手腕轻微电击相关的物体时感到惊吓。
关于抗抑郁药百忧解的研究进一步支持了新神经元产生不足会引发焦虑症的观点。百忧解可以缓解动物和人类的焦虑。用该药物治疗的小鼠在新环境中变得不那么紧张，更具冒险精神，我们发现，这种药物引起的胆量增强完全依赖于新神经元。阻止新神经元产生的治疗方法会消除百忧解的抗焦虑作用——这是我们在2003年发表在《科学》（Science）杂志上的工作。
从那时起，我们中的一人（Hen）已经表明，神经发生也是百忧解缓解成年猕猴抑郁行为所必需的——这项研究是与他在哥伦比亚大学的同事合作进行的。我们也开始直接探索新神经元在人类中的作用。通过检查捐赠的死后大脑，到目前为止，我们已经确定，抗抑郁药物治疗增加了患有重度抑郁症的患者齿状回中神经干细胞（产生新神经元的细胞）的数量。神经发生是否是这些药物有效治疗人类抑郁症和焦虑症的必要条件，还有待观察。
减轻痛苦
鉴于人们越来越认识到齿状回及其新生神经元在模式分离以及抗抑郁药可能在平息焦虑中的作用，我们怀疑许多正在与抑郁症、PTSD和衰老带来的认知衰退作斗争的人可能会从旨在促进成年人大脑神经发生的干预措施中受益。一种已被证明可以促进成年动物神经发生的方法是锻炼。事实上，盖奇发现跑步轮的使用增加了成年小鼠大脑中神经元的数量，这重新燃起了人们在20世纪90年代末对神经发生的兴趣。然而，体育锻炼和抗抑郁药（如百忧解）也可能以与其对神经发生的影响无关的方式影响行为和神经活动——例如，促进更强大和更大量的神经元互连。
一种更有针对性的增强新神经元产生的方法可能有助于专门逆转我们认为在某些PTSD或其他焦虑症病例中引发恐慌的模式分离缺陷。最近一项针对能够促进成年小鼠齿状回神经发生的化学物质的筛选发现了一种有希望的候选物，称为P7C3，它可以促进新生神经元的存活。结合我们自己关于当我们抑制新神经元死亡时小鼠焦虑减少的研究，这项工作使我们充满希望，即药物方法在鼓励神经发生方面的进展可能有助于那些患有焦虑症的人。
尽管拉蒙-卡哈尔从未想象过成年人大脑可以产生新的神经元，但他可以预见这种神经元再生的治疗潜力。正如他在1914年出版的著作《神经系统的退化和再生》（Degeneration and Regeneration of the Nervous System）中指出的那样，“如果可能，改变这一严厉的法令是未来科学的任务。”