这位63岁的首席执行官无法工作。他一生都饱受偏头痛的折磨，并且正处于新一轮发作之中。“我每天早上只有一小会儿时间可以阅读、写作或思考，”他给一位朋友写道。在那之后，他就不得不把自己关在黑暗的房间里直到晚上。因此，1807年初春，在托马斯·杰斐逊总统的第二个任期内，他每天下午都因世界上最常见的神经系统疾病而丧失工作能力。《独立宣言》的合著者从未战胜他所谓的“周期性头痛”，尽管他的发作似乎在1808年后有所减轻。
两个世纪后，3600万美国偏头痛患者正在与总统感受到的痛苦作斗争。像杰斐逊一样，他经常用树皮（含有奎宁）熬制的混合物来治疗自己，他们尝试各种疗法，从心脏病药物到瑜伽再到草药疗法。他们的探索仍在继续，因为现代医学在寻找偏头痛病因的尝试中屡屡受挫，一直在努力提供可靠的缓解。
现在，偏头痛漫长而曲折的历史正在书写新的篇章。神经学家认为他们已经确定了一种引发疼痛的过敏神经系统，并且正处于测试舒缓其过度活跃细胞的药物的最后阶段。这些是首批专门为在致残性头痛开始之前预防它们而设计的疗法。如果它们兑现了迄今为止在研究中显示的希望，包括最近的两项III期临床试验，数百万次头痛可能永远不会发生。
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梅奥诊所亚利桑那州院区的神经学家、国际头痛协会前主席大卫·多迪克说：“这完全改变了我们治疗偏头痛的模式。”虽然有一些偏头痛特异性药物可以很好地阻止发作，但对患者和医生来说，圣杯一直是预防。
偏头痛发作通常持续4到72小时，影响全球近7.3亿人。大多数患者患有偶发性偏头痛，每月最多有14天卧床不起。患有慢性偏头痛的人群（几乎占偏头痛人群的8%）每月遭受15天或更多的“头痛日”。发作前通常会出现疲劳、情绪变化、恶心和其他症状。约30%的偏头痛患者在头痛发作前会出现视觉障碍，称为先兆。在美国，偏头痛的总经济负担，包括直接医疗费用和间接费用（如工作日损失），估计每年为170亿美元。
自从5000年前巴比伦文献首次描述偏头痛症状以来，治疗方法既反映了我们不断发展的理解，也反映了我们对该病症几乎可笑的无知。在希腊罗马时期，放血、颅骨环锯术和用炽热的铁棒烧灼剃光的头皮是常见的治疗方法。误导性疗法的最低点可能出现在公元10世纪，当时颇有见地的眼科医生阿里·伊本·伊萨建议将死鼹鼠绑在头上。在19世纪，医用电疗风靡一时，偏头痛患者经常受到各种发明的冲击，包括水电浴，它基本上是一个通电的水盆。
到20世纪初，临床医生将注意力转向血管的作用，部分原因是观察到偏头痛患者颞动脉的强烈搏动，以及患者对搏动性疼痛的描述以及他们从颈动脉压迫中获得的缓解。在接下来的几十年里，偏头痛疼痛将主要归咎于大脑中血管的扩张（血管舒张）。
1930年代后期发表的一篇关于麦角胺酒石酸盐（一种已知可收缩血管的生物碱）的使用的论文加强了这一观点。尽管有一系列副作用，其中包括呕吐和药物依赖性，但它确实阻止了一些患者的发作。
但是，如果血管舒张是谜题的一部分，那么它并不是偏头痛患者大脑中发生的唯一事情，正如下一波治疗方法所表明的那样。在1970年代，同时患有偏头痛的心脏病患者开始告诉他们的医生，他们为减缓心跳过速而服用的β受体阻滞剂也降低了他们发作的频率。而服用癫痫和抑郁症药物的偏头痛患者，以及接受美容肉毒杆菌注射的其他人，都报告得到了缓解。因此，头痛专家开始为偏头痛开这些“借用”药物。其中五种药物最终获得了FDA对该病症的批准。不幸的是，目前仍不清楚这些采用的药物（在约45%的病例中有效，并伴有一系列副作用）如何帮助治疗偏头痛。多迪克说，它们可能在大脑和脑干的各个层面发挥作用，以降低皮层和疼痛传递通路的兴奋性。
第一批偏头痛特异性药物曲普坦类药物于1990年代推出。纽约市蒙特菲奥雷头痛中心主任理查德·利普顿说，曲普坦类药物的开发是为了回应血管扩张是偏头痛主要原因的旧观点；曲普坦类药物应该抑制它。具有讽刺意味的是，随后的药物研究表明，它们实际上会扰乱大脑中疼痛信号的传递，而收缩血管并非必不可少。“但它们仍然有效，”利普顿说。一项对133项详细的曲普坦类药物研究的调查发现，它们在两小时内缓解了42%至76%患者的头痛。人们服用它们来阻止发作，它们已成为数百万人的可靠一线治疗方法。
曲普坦类药物无法做到的是——以及加州大学旧金山分校头痛中心神经学家彼得·戈兹比30多年来一直梦想做到的——是从一开始就预防偏头痛发作。在1980年代，为了实现这一目标，戈兹比专注于三叉神经系统，长期以来，人们都知道它是大脑的主要疼痛通路。他怀疑，偏头痛在那里做了它的肮脏工作。动物研究表明，在从大脑后部伸出并环绕面部和头部各个部位的神经分支中，过度活跃的细胞会对通常良性的光、声音和气味做出反应，释放出传递疼痛信号并引起偏头痛的化学物质。这些细胞的敏感性增强可能是遗传的；80%的偏头痛患者有该疾病的家族史。
戈兹比于1988年与人合着了他的第一篇关于该主题的论文，包括多迪克在内的其他研究人员也加入了这项工作。他们的目标是找到一种阻断疼痛信号的方法。在经历偏头痛的人的血液中发现高水平的化学物质之一是降钙素基因相关肽（CGRP），这是一种神经递质，它在发作期间从一个神经细胞释放出来，并激活神经束中的下一个神经细胞。专注于CGRP并干扰它很困难。很难找到一种对该神经递质起作用并使其他必需化学物质不受影响的分子。
随着生物技术工程师控制和设计蛋白质的能力提高，几家制药公司开发了对抗偏头痛的单克隆抗体。这些设计蛋白与CGRP分子或它们在三叉神经细胞上的受体紧密结合，从而阻止细胞激活。多迪克说，新药“就像精确制导导弹”。“它们直接击中目标。”
正是这种特异性，以及科学家实际上知道药物的工作原理这一事实，让多迪克、戈兹比和其他人感到兴奋。在两项针对总共380名每月严重偏头痛最多14天的人的安慰剂对照试验中，单剂量CGRP药物使头痛天数减少了60%以上（一项研究为63%，另一项研究为66%）。2017年11月在《新英格兰医学杂志》上描述的两项药物的III期临床试验证实了该方法的有效性。药物依瑞奈单抗和弗瑞马内珠单抗在总共1395名患者身上进行了测试，并显着降低了偏头痛的频率。到目前为止，CGRP药物以注射剂形式给药，在预防方面比任何借用的心脏病或癫痫病药物都更有效，并且副作用要少得多。
偏头痛专家还在探索其他疗法，包括额头和眼睑手术以减轻三叉神经分支的压力，以及经颅磁刺激（TMS），这是一种改变神经细胞活动的非侵入性方法。
利普顿说，他在TMS方面取得了一些好的结果。他还将患者转诊进行外科手术干预，但表示经验“令人失望”，他不建议这样做。就戈兹比而言，他认为手术和高科技努力是一种绝望：“它们给我的印象是求助的呼声。如果我们更好地了解偏头痛，我们就会更清楚该怎么做。”
尽管病因现在似乎根植于三叉神经系统，但其过度活跃细胞的起源仍然是一个谜，戈兹比说。“当你遗传偏头痛时，你遗传的东西的本质是什么？”他问道。“为什么是你，而不是我？”如果研究人员解开偏头痛的遗传学奥秘，杰斐逊的“周期性头痛”可能会放松其痛苦的现代束缚。