帕金森病，最早由英国医生詹姆斯·帕金森在19世纪早期描述为“震颤性麻痹”，是最普遍的神经系统疾病之一。根据联合国的数据，全世界至少有四百万人患有此病；在北美，估计人数从50万到100万不等，每年约有5万人被诊断出来。随着世界老年人口的增长，这些数字预计到2040年将翻一番；事实上，帕金森病和其他老年人常见的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症）正逐渐取代癌症，成为主要的死亡原因。但这种疾病并非完全是老年人的疾病：50%的患者在60岁以后患病；另一半在60岁之前就已受影响。此外，更好的诊断使专家们越来越意识到，这种疾病会侵袭40岁以下的人。
到目前为止，研究人员和临床医生还没有找到减缓、阻止或预防帕金森病的方法。虽然确实存在治疗方法——包括药物和脑深部刺激——但这些疗法只能缓解症状，而不是病因。然而，近年来，出现了一些有希望的进展。特别是，研究蛋白质作用的研究人员已将异常蛋白质与该疾病的遗传基础联系起来。这些发现使人们对能够找到新的攻击角度感到乐观。
正如其19世纪的名称所暗示的那样——并且正如许多人从珍妮特·雷诺、穆罕默德·阿里和迈克尔·J·福克斯等著名的帕金森病患者的教育努力中所了解的那样——该疾病的特征是运动障碍。手、臂和其他部位的震颤、肢体僵硬、运动迟缓以及平衡和协调受损是该疾病的标志。此外，一些患者还患有行走、说话、睡眠、排尿和性功能障碍。
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也许有一天可以开发出伴侣蛋白型药物，以限制人们的退化。
这些障碍是由神经元死亡引起的。虽然受害细胞很多，并且遍布大脑，但在黑质区域产生神经递质多巴胺的细胞受到的打击尤其严重。这些多巴胺能神经细胞是基底神经节的关键组成部分，基底神经节是位于大脑深处的一个复杂回路，可以微调和协调运动。最初，即使大脑无法替换死亡的细胞，它也可以在黑质中失去多巴胺能神经元的情况下正常运作。但是，当一半或更多的这些特殊细胞消失时，大脑就无法再弥补它们。然后，这种缺陷会产生与主要机场失去空中交通管制相同的效果。当参与运动控制的大脑部分——丘脑、基底神经节和大脑皮层——不再作为一个整合和协调的单元发挥作用时，延误、虚惊一场、取消以及最终的混乱就会蔓延。
行为不良的蛋白质
在许多帕金森病病例中，在尸检中可以看到黑质多巴胺能神经元内的蛋白质团块。这种蛋白质团块也出现在阿尔茨海默病和亨廷顿病中——但在帕金森病中，它们被称为路易体，以纪念1912年首次观察到它们的德国病理学家路易。与研究其他神经退行性疾病的研究人员一样，帕金森病研究人员也在激烈地争论蛋白质簇本身是否会引起破坏，或者是否具有保护作用并努力从神经元中去除有毒分子。然而，无论他们的立场如何，大多数人都同意，理解这些积累是理解帕金森病的关键。
两种细胞过程在这个新兴的故事中占据中心位置：蛋白质折叠和蛋白质消除。细胞根据基因DNA中编写的指令合成蛋白质，蛋白质是氨基酸链。当蛋白质产生时，称为伴侣蛋白的分子会将它们折叠成它们应该采取的三维形式。这些伴侣蛋白还会重新折叠已经展开的蛋白质。[中断]
如果伴侣蛋白系统由于某种原因失效，则最初未正确折叠的蛋白质或未正确重新折叠的蛋白质将成为所谓的泛素-蛋白酶体系统处理的目标。首先，泛素是一种小蛋白质，通过称为泛素化的过程附着到畸形蛋白质上。这种标记会重复进行，直到长度不等的泛素链最终披覆在命运不佳的蛋白质上。这些链条成为死亡之吻。它们会提醒神经细胞的蛋白酶体（一种垃圾处理系统）注意装饰过的蛋白质的存在。然后，蛋白酶体会将其消化成其组成氨基酸。以色列理工学院的阿龙·切哈诺沃和阿夫拉姆·赫什科以及加州大学欧文分校的欧文·罗斯因其描述该系统的工作而被授予2004年诺贝尔化学奖。
在过去的几年中，许多科学家开始相信，帕金森病是在伴侣蛋白和泛素-蛋白酶体系统功能失调时出现的。他们推断，疾病过程可能是这样的：对黑质神经元的某种形式的损伤会引发一连串的细胞应激反应[参见“理解帕金森病”，作者：穆萨·B·H·尤迪姆和彼得·里德勒；《大众科学》，1997年1月]。这些应激反应导致大量错误折叠的蛋白质聚集。这种积累最初可能是具有保护作用的，因为所有叛变的蛋白质都被聚集在一起，从而防止它们在细胞的其他地方引起麻烦。然后，伴侣蛋白开始工作进行重新折叠，而处理系统开始消除那些无法重新形成的蛋白质。然而，当不良折叠蛋白质的产生量超过细胞处理它们的能力时，麻烦就来了：泛素-蛋白酶体系统受到抑制，伴侣蛋白耗尽，有毒蛋白质积累。随后发生神经元细胞死亡。
拥护这种假设的研究人员认为，它可以解释帕金森病的两种形式。估计有95%的患者患有散发性疾病——这是基因和环境之间复杂相互作用的结果。当具有易感基因背景的人遇到某些环境因素（如杀虫剂或其他化学物质）时，该个体黑质中的细胞比其他人的相同细胞承受更多的应激，并积累更多的错误折叠蛋白质。在其余5%的患者中，帕金森病似乎几乎完全受遗传控制。过去八年的发现揭示了突变与畸形蛋白质的积累或细胞保护机制的失效之间的联系。这些遗传学见解是近年来该领域最令人兴奋的进展。
遗传学前沿
1997年，美国国立卫生研究院的米哈伊尔·H·波利梅罗普洛斯及其同事在意大利用于蛋白质α-突触核蛋白的基因中发现了一种突变，该突变存在于希腊患有遗传性帕金森病的家庭中。这是一种常染色体显性突变，意味着仅一个拷贝（来自母亲或父亲）即可引发该疾病。α-突触核蛋白基因的突变极为罕见，并且在全球帕金森病负担中微不足道（它们在患者中所占比例远低于1%），但编码蛋白质与帕金森病之间联系的确定引发了大量的活动——部分原因是α-突触核蛋白，无论是否正常，很快就被发现是蛋白质团块中积累的蛋白质之一。研究人员推断，更好地了解突变如何导致帕金森病可能会为散发性疾病患者黑质多巴胺生成细胞中路易体形成的机制提供线索。
α-突触核蛋白基因编码一种非常小的蛋白质，仅144个氨基酸长，据认为它在神经元之间的信号传递中发挥作用。突变会导致蛋白质氨基酸序列的微小变化——事实上，现在已知有几种这样的突变，其中两种突变导致序列中单个氨基酸的变化。对果蝇、线虫（蛔虫）和小鼠的研究表明，如果大量产生突变的α-突触核蛋白，则会导致多巴胺能神经元退化和运动缺陷。其他研究表明，突变的α-突触核蛋白不能正确折叠，并在路易体内积累。改变的α-突触核蛋白还会抑制泛素-蛋白酶体系统并抵抗蛋白酶体降解。此外，最近已经清楚的是，拥有正常α-突触核蛋白基因的额外拷贝会导致帕金森病。[中断]
1998年，在发现α-突触核蛋白突变一年后，日本顺天堂大学的Mizuno Yoshikuni和庆应大学的清水信义在日本发现了第二个基因parkin，该基因在另一种家族性帕金森病中发生突变。这种突变最常出现在40岁之前被诊断出的人群中；发病年龄越小，疾病就越有可能由parkin突变引起。虽然从父母双方遗传缺陷拷贝的人（即当突变为常染色体隐性时）不可避免地会患上该疾病，但携带突变基因单拷贝的人也面临更大的风险。Parkin突变似乎比α-突触核蛋白基因突变更常见，但目前尚无关于发病率的可靠数据。
Parkin蛋白包含许多氨基酸序列或结构域，这些结构域在许多蛋白质中都很常见。特别令人感兴趣的是两个所谓的RING结构域；具有这些RING结构域的蛋白质参与蛋白质降解途径。现在的研究结果表明，这种形式的帕金森病中的神经元死亡部分源于蛋白质处理系统的泛素化成分的失效：parkin将泛素附着到错误折叠的蛋白质上——没有它，就没有标记，也没有处理。我们自己的工作最近表明，在路易体中发现的一种名为BAG5的蛋白质可以与parkin结合，从而抑制其功能并导致产生多巴胺的神经元死亡。
有趣的是，一些患有parkin突变的患者在其黑质神经元中缺少路易体。这一观察结果表明，除非泛素化过程正在进行，否则蛋白质可能不会形成聚集体。这也表明，当有害蛋白质没有聚集在路易体内时，它们会造成细胞混乱。由于患有parkin突变的患者在生命早期患上该疾病，因此他们似乎错过了将有毒蛋白质隔离在团块中带来的某些初始保护。
最近的其他几项发现进一步突出了细胞机制中基因诱导的混乱。2002年，鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的Vincenzo Bonifati及其同事在名为DJ-1的基因中发现了一种突变。与parkin中的突变一样，这种突变也是常染色体隐性帕金森病的一种原因，并且已在荷兰和意大利家庭中发现。研究人员在家族性帕金森病患者中发现了另一个基因UCHL1的突变。《科学》杂志上的一篇论文刚刚描述了PINK1中的一种突变，该突变可能导致黑质中的代谢衰竭和细胞死亡。其他工作已经确定了一个名为LRRK2的基因，该基因编码蛋白dardarin（在受影响患者的巴斯克地区意为“震颤”）。它也与代谢有关，并且出现在家族性帕金森病中。但是研究人员在确切理解所有这些突变会造成什么错误方面进展不远。
治疗的新途径
由于刚刚描述的见解涉及分子，这些分子的活性可能通过药物以限制细胞死亡的方式被潜在地改变或模仿，因此这些发现可能导致疗法，这些疗法的作用将不仅仅是缓解症状——它们实际上将限制导致疾病进展的神经元退化。
该策略已产生两个有趣的结果。已发现增加黑质细胞中伴侣蛋白的水平可以防止动物中突变的α-突触核蛋白引发的神经退行性变。最近使用帕金森病果蝇模型的研究表明，诱导伴侣蛋白活性的药物可以提供针对神经毒性的保护。也许有一天可以开发出伴侣蛋白型药物来限制人们的退化，或者可以设计基因疗法来触发所需伴侣蛋白的产生。此外，研究人员发现，增加细胞中正常parkin蛋白的量可以防止有害的错误折叠蛋白质导致的神经退行性变。然而，还需要进行更多的研究来确定是否可以使此类干预措施在人类中发挥作用。[中断]
除了追求从新的蛋白质相关和遗传学发现中出现的初步线索外，研究人员已开始将神经营养因子（促进神经元生长和分化的化合物）引入大脑。这些制剂不仅可以缓解症状，而且有望保护神经元免受损害，甚至可以修复已经受损的神经元。
例如，对动物的一项研究表明，一类称为胶质细胞系衍生神经营养因子 (GDNF) 的蛋白质可以增强受损多巴胺神经元的存活率，并显着减轻帕金森病症状。英国布里斯托尔法兰基医院的史蒂夫·吉尔及其同事已开始一项初步研究，为帕金森病患者提供GDNF。外科医生将导管插入纹状体的左右两侧，纹状体是基底神经节中接收来自黑质神经元分泌的多巴胺的主要接收者。然后，将微量的GDNF从放置在腹部的泵连续输注到大脑。该泵可容纳足够一个月使用的GDNF，并在门诊就诊期间补充；注射器刺穿皮肤并重新填充泵储液罐。
在少数患者中的初步结果表明，症状有所改善，PET扫描显示纹状体和黑质中多巴胺摄取量有所恢复。但是，最近一项更大规模试验的结果令人信服：接受生理盐水溶液的患者的病情并不比接受GDNF的患者好。尽管如此，我们许多在该领域工作的人都认为这种方法仍然值得追求。在医学领域，首次尝试治疗出现负面结果并不罕见。例如，左旋多巴最初没有显示出任何益处，只有不良副作用；现在它是帕金森病的主要治疗方法之一。
其他研究人员正在使用基因疗法而不是手术来施用GDNF，希望递送的基因能够长期供应这种神经营养因子。芝加哥拉什长老会圣卢克医疗中心的杰弗里·H·科德沃和瑞士联邦理工学院神经科学研究所的帕特里克·埃比歇及其同事设计了一种慢病毒，以携带GDNF基因并将其递送到四只患有帕金森病猴子的产生多巴胺的纹状体细胞中。结果令人印象深刻：猴子的运动问题显着减轻，并且它们不受随后注射的MPTP（一种对黑质多巴胺神经元有毒的化学物质）的影响。引入的基因诱导细胞产生蛋白质长达六个月，之后实验停止。根据这些研究，圣地亚哥Ceregene公司的科学家正在使用类似的技术来递送神经营养素，神经营养素是GDNF家族的成员。尽管这些研究尚处于临床前阶段，但研究人员计划在人体患者中测试一种类似于神经营养素基因的基因。
还在研究其他形式的疗法。Krys Bankiewicz与旧金山附近的Avigen合作，在动物实验中表明，将一种名为芳香族氨基酸脱羧酶的酶的基因放置在纹状体中可以增强大脑该区域的多巴胺产生。在大鼠和猴子中，这种方法也改善了帕金森病症状。患者试验已获得批准，并将很快启动。
康奈尔大学的迈克尔·卡普利特及其团队正在采取不同的策略，使用基因疗法来关闭一些当黑质释放的多巴胺降得太低时变得过度活跃的大脑区域——包括基底神经节的丘脑下核。（多巴胺的损失会导致产生谷氨酸（一种兴奋性神经递质）的神经元不受抑制地发挥作用，从而过度刺激其目标，导致运动障碍。）卡普利特将开始人体试验，使用病毒将谷氨酸脱羧酶基因（对抑制性神经递质γ-氨基丁酸 (GABA) 的产生至关重要）引入这些部位。他和他的同事希望GABA能够平息过度兴奋的细胞，从而缓解帕金森病运动障碍。在实验中，他们将一根头发宽度左右的管子穿过患者头骨顶部四分之一大小的孔。该管子输送一定剂量的病毒，该病毒将该基因的拷贝运送到丘脑下核的神经元中。从改变的细胞中释放的化学物质不仅应使位于该区域的过度活跃的神经元平静下来，而且还可以被派遣到其他过度活跃的大脑区域。[中断]
也许最具争议的潜在治疗方法是移植细胞以取代已死亡的细胞。这个想法一直是植入胚胎干细胞或成体干细胞，并诱导这些未分化细胞变成产生多巴胺的神经元。由于胚胎干细胞来源于体外受精过程中产生的几天大的胚胎，因此它们的使用极具争议性。围绕成体干细胞的使用的伦理问题较少，成体干细胞是从成体组织中收获的，但一些科学家认为这些细胞更难处理。
尽管在确定推动未分化细胞产生多巴胺的分子线索和配方方面取得了重要进展，但目前尚无人知晓任何类型的移植是否会像人们所希望的那样富有成效。迄今为止，使用最有意义的方案进行的临床试验是使用胎儿材料进行的。这些试验表明，患者体内存在数十万个存活的移植多巴胺生成细胞，但功能益处充其量是适度和不一致的，并且该治疗与严重的副作用有关，包括运动障碍（无法控制的扭动和扭曲运动）。科学家们正在努力确定为什么移植没有更有帮助以及为什么会出现副作用，但就目前而言，他们没有在美国进行该手术的人体试验。
最后，研究人员继续研究和改进脑深部刺激背后的方法：施加电脉冲。几个月前，法国奥赛CEA弗雷德里克·约里奥医院服务的Stéphane Palfi及其同事报告说，轻轻刺激狒狒的大脑表面可以改善患有帕金森病版本的狒狒的症状。法国和其他地方正在进行临床试验，以确定这种外科手术干预在人类中是否同样有效。
尽管关于帕金森病仍有很多未知之处，但仅在过去几年中才出现的基因和细胞见解令人鼓舞。它们为将与现有疗法相结合以减缓疾病进展并改善对这种令人痛苦的疾病的控制的疗法带来了新的希望。