使我们生病的细菌已经够糟糕了，但其中许多细菌还会不断进化，帮助它们产生对常用抗生素药物的耐药性，使我们的药物效果降低甚至失效。医生们试图通过随着时间的推移循环使用各种药物来减少进化，希望当细菌对一种药物产生耐药性时，增加使用一种新药或广泛重新使用一种旧药能够让一些细菌措手不及。
然而，循环使用药物的计划并非那么科学，而且并不总是有效运作，导致细菌继续产生耐药性。现在，一种新的算法破译了细菌基因最初是如何产生耐药性的，这可能会大大改进此类计划。生物学家和数学家开发的“时间机器”软件可能有助于逆转耐药性突变，并使细菌再次容易受到药物攻击。
加州大学默塞德分校的生物学家米里亚姆·巴洛在几年前试图预测抗生素耐药性将如何进化时，首次产生了这一想法。但她缺乏量化所需的实验数据或数学方法。“我们当时正在推动进化向前发展，试图预测抗生素耐药性将如何进化，我们看到了很多权衡，”巴洛说。引入一种抗生素可能会导致细菌产生耐药性，但也可能导致它们对某些其他药物失去耐药性。因此，巴洛与包括华盛顿特区美国大学的克里斯蒂娜·克罗纳在内的数学家合作，试图找出使这些耐药性丧失尽可能发生的步骤序列。他们的工作于5月6日发表在PLoS ONE上。
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研究人员以TEM-1为起点，TEM-1是一种蛋白质，来源于赋予青霉素耐药性的极其常见的基因。他们考虑了该基因中可能发生的四种独立的突变，所有这些突变都会赋予对新型抗生素的耐药性，并且他们选择了15种常用且经过研究的抗生素。然后，他们测量了大肠杆菌细菌在暴露于每种抗生素时生长速率，这使他们能够计算出大肠杆菌总体种群获得或失去突变以适应的概率。
通过这种方式，研究人员可以直接模拟耐药基因可能发生的变化。“在基因组的每一个位置，我们都可以说突变发生在这里或没有发生，”克罗纳说。研究人员能够勾勒出不同突变组合的网络，并计算出在给定某些抗生素的情况下从一种组合转移到另一种组合的概率。他们将由他们的合作者，加州大学伯克利分校的数学家伯恩德·斯特姆费尔斯创建的用于找到回到TEM-1路径的软件称为“时间机器”。尽管在现实世界中，细菌一旦进化就不会恢复到其确切的先前遗传形式，但这个数学目标揭示了减缓耐药性的最佳基因靶点。
在基因模型中，研究人员绘制了哪些抗生素会促进大肠杆菌细菌中四种基因突变中的哪些突变以及每种突变的可能性。每个突变用“1”表示，因此每个组合都是一个四位数字。使用特定的抗生素序列可以回到野生型，0000。图片来源：Kristina Crona
研究人员惊讶地发现，大多数突变不需要很长的抗生素链即可恢复到TEM-1。他们还发现，他们可以以约60%的概率逆转大多数突变，这比当前的抗生素循环方案更有效。他们发现，他们只需在循环中使用少量抗生素即可达到高度的可靠性。
像这样的直接网络建模在生物学中变得越来越普遍，因为研究人员学习如何将问题提炼成正确的数学形式。但是数学家仍在学习导航和优化可能变得复杂的连接网络的最佳方法。与任何模型系统一样，必须进行现实世界的工作。“这是一个基于实验室测量的跨多种抗菌药物的生长速率的有趣的数学分析，这都是新颖的，”宾夕法尼亚大学研究数学生物学的约书亚·普洛特金说，他没有参与这个项目。但他补充说，研究人员仍然需要确定循环应该持续多长时间以及必要的剂量，以及研究该系统如何适应更多抗生素和更复杂的突变。在挤满人的诊所中，细菌种群的相互作用将比每个试管一个突变复杂得多。
为此，巴洛的团队目前正在建立一个实验，该实验将模拟不同细菌种群的交叉授粉，这种情况发生在医院等多个患者彼此接触的地方。他们使用的相同数学过程也可以纳入在医院中发现的新突变和抗生素——这些突变可以应用于许多不同的细菌，而不仅仅是大肠杆菌。“我们需要更多数学家研究这个问题，”澳大利亚悉尼大学的传染病医师乔纳森·伊雷德尔说。“这表明了一条前进的道路，因为我们迫切希望找到一些积极的补救措施来解决基本上是进化和生态学问题的问题。”
埃克塞特大学的数学生物科学家罗伯特·比尔德莫尔与伊雷德尔一起没有参与这项研究，他将这项工作描述为试图在细菌耐药性发展的噪音中找到信号。未来的实验室工作将揭示该团队发现的相互作用是否足以定义更复杂的情况中发生的事情。“每个人都想知道的核心是进化有多可预测——如果它是可预测的，我们能否逆转它？”他说。“这真的很难，但你必须尝试一些事情。”
“我们正在谈论管理进化，试图引导进化，”克罗纳补充道。“这非常新颖。”