吸血鬼的故事可以追溯到数千年前。我们现代的概念源于布拉姆·斯托克充满怪诞色彩的经典小说《德古拉》和好莱坞的贝拉·卢戈西——这个充满浪漫色彩、性感、吸血的弃儿，对阳光有着致命的敏感，并且厌恶大蒜和十字架。相比之下，民间传说中的吸血鬼形象可怜，也被称为不死生物。在寻找吸血鬼故事背后的一些潜在真相时，研究人员推测，这些故事的灵感可能来自于患有罕见血液病——卟啉症的真人。在寻找治疗这种疾病的方法时，科学家们偶然发现了一种攻击其他更常见的严重疾病的新方法。
卟啉症实际上是一系列相关疾病，其中称为卟啉的色素在皮肤、骨骼和牙齿中积累。许多卟啉在黑暗中是良性的，但会被阳光转化为腐蚀性的、食肉的毒素。如果不进行治疗，最严重的疾病形式（如先天性红细胞生成性卟啉症）可能会非常可怕，最终会造成人们可能期望从不死生物身上看到的骇人听闻的毁容。受害者的耳朵和鼻子会被侵蚀掉。他们的嘴唇和牙龈会被侵蚀，露出红色、犬牙状的牙齿。他们的皮肤会呈现出疤痕、密集的色素沉着和死灰色的苍白色调，反映出潜在的贫血。由于贫血可以用输血来治疗，一些历史学家推测，在中世纪黑暗时代，患有卟啉症的人可能尝试饮用血液作为民间疗法。无论这种说法是否属实，那些患有先天性红细胞生成性卟啉症的人肯定学会了不要在白天外出。他们可能也学会了避开大蒜，因为大蒜中的某些化学物质被认为会加剧疾病的症状，将轻微的发作变成痛苦的反应。
在努力寻找治疗卟啉症的方法时，科学家们逐渐意识到卟啉不仅可能是一个问题，也可能是一种医学工具。如果将卟啉注射到患病组织中，例如癌性肿瘤，则可以通过光激活它来破坏该组织。该程序被称为光动力疗法（PDT），已从 20 世纪 70 年代一种不太可能的癌症疗法发展成为当今一种复杂而有效的对抗多种恶性肿瘤的武器，并且最近还用于治疗黄斑变性和病理性近视，这是成人失明的常见原因。正在进行的研究包括冠状动脉疾病、艾滋病、自身免疫性疾病、移植排斥和白血病的开创性疗法。
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[分隔符] 分子机制
卟啉症和光动力疗法的核心物质是最古老和最重要的生物分子之一，因为它们协调了生命中两个最关键的能量产生过程：光合作用和有氧呼吸。卟啉构成了一个庞大的近缘化合物家族，这是一组围绕一个主题的丰富多彩的进化变异。所有卟啉都共同具有一个扁平环（由碳和氮组成），环中心有一个孔，为金属离子（如铁或镁）与其结合提供了空间。当在卟啉环的抓握下正确排列时，这些金属原子会催化生物学中最基本的能量产生过程。叶绿素是植物色素，在光合作用中吸收太阳能，它是一种卟啉，血红素也是如此，血红素是氧气转运蛋白血红蛋白和许多对生命至关重要的酶（包括细胞色素氧化酶，它通过在细胞呼吸的关键步骤中将电子转移到氧气来产生能量）的核心。
卟啉症的发生是由于身体血红素制造机制中的缺陷。身体通过八个协调的阶段产生血红素和其他卟啉，每个阶段都由单独的酶催化。铁在最后加入以制造血红素。在卟啉症中，其中一个步骤没有发生，导致早期阶段产生的中间化合物积压。身体没有进化出有效处理这些中间体的能力，因此它将它们倾倒出来，通常是在皮肤中。中间体不会直接损害皮肤，但其中许多会间接引起麻烦。不含金属的卟啉（以及含有不与卟啉环相互作用的金属的金属卟啉）在吸收特定波长的光时可能会被激发；它们的电子跃迁到更高能量的轨道。然后，这些分子可以将它们的激发传递给具有正确键类型的其他分子，特别是氧气，从而产生活性单线态氧和其他高度活性和破坏性的分子，称为自由基。换句话说，不含金属的卟啉不是破坏的媒介，而是破坏的中间人。它们催化有毒形式氧气的产生。
光敏反应不一定有害。它们的有益效果自古以来就为人所知。特别是，一些种子和水果含有称为补骨脂素的光敏化学物质（光敏剂），这间接引导科学家们尝试使用卟啉。补骨脂素在埃及和印度已被用于治疗皮肤病数千年。埃及开罗大学的皮肤科医生阿卜杜勒·穆尼姆·埃尔·莫夫提在 60 年前首次将其纳入现代医学，当时他开始使用纯化的补骨脂素和阳光治疗白癜风（一种使皮肤留下不规则无色素斑块的疾病）患者，后来又治疗牛皮癣患者。当被光激活时，补骨脂素会与增殖细胞中的 DNA 反应以杀死它们。
两位美国皮肤科医生，已故的耶鲁大学的亚伦·B·勒纳和已故的哈佛大学的托马斯·B·菲茨帕特里克，对补骨脂素的潜力印象深刻。在 20 世纪 60 年代，他们表明补骨脂素被紫外线 (UVA) 射线激活，研究人员后来使用类似于今天日光浴室中使用的紫外线灯改进了补骨脂素疗法。他们的方法被称为 PUVA（补骨脂素加 UVA 的缩写），现在是治疗牛皮癣和其他皮肤病最有效的方法之一。
[分隔符] 杀死癌细胞的方法？
在 20 世纪 70 年代早期，PUVA 的成功给纽约州布法罗市罗斯威尔帕克癌症研究所的托马斯·J·多尔蒂留下了深刻印象，这让他想知道它的变体是否可以有效地对抗癌症。激活的补骨脂素可以杀死流氓细胞以平息炎症，但与卟啉相比，它们不是有效的光敏剂。如果补骨脂素可以杀死单个细胞，那么卟啉是否可以吞噬整个肿瘤？他的想法是真正光动力疗法的开始，在这种疗法中，光敏剂催化氧自由基的产生。这个概念建立在德国医生奥斯卡·拉布（当时是一名医学院学生）和他的教授赫尔曼·冯·塔珀纳的开创性工作之上。大约在 20 世纪初，拉布和冯·塔珀纳表明，吖啶在被光激活时，会与氧气反应以杀死诸如草履虫之类的原生动物。冯·塔珀纳甚至继续使用曙红（煤焦油的光敏成分）和白光治疗皮肤癌患者。然而，多尔蒂意识到，这些早期形式的光动力疗法缺乏卟啉的原始力量。他还借鉴了 20 世纪中期发现的卟啉的另外两个医学有用特性：卟啉选择性地在癌细胞中积累，并被红光激活，红光比白色光或 UVA 等较短波长的光更能深入生物组织。
多尔蒂将卟啉混合物注射到患有乳腺肿瘤的小鼠的血液中。然后，他等待几天，让卟啉在肿瘤中积聚，然后用红光照射它们。他早期的装置非常简陋，用旧幻灯片投影仪的光通过彩色红色 35 毫米幻灯片。然而，他的结果仍然令人瞩目。光激活了肿瘤内的卟啉，卟啉将其能量转移到细胞中的氧气，从而损害周围组织。几乎在所有情况下，肿瘤在光照治疗后都变黑并死亡。没有复发的迹象。
多尔蒂和他的同事于 1975 年在《美国国家癌症研究所杂志》上发表了他们的数据，标题大胆地命名为“光辐射疗法 II：用血卟啉和光治愈动物肿瘤”。在接下来的几年里，他们通过使用低功率激光将红光聚焦到肿瘤上来改进了他们的技术。他们继续以这种方式治疗了 100 多名患者，包括患有乳腺癌、肺癌、前列腺癌和皮肤癌的人。他们的结果令人满意，在 113 个肿瘤中的 111 个中获得了“完全或部分反应”。
可悲的是，癌症并非如此容易被击败。随着越来越多的医生开始尝试 PDT，一些严重的缺点开始显现。卟啉对肿瘤的亲和力被证明有点虚幻——卟啉会被任何快速增殖的组织吸收，包括皮肤，导致光敏性。尽管多尔蒂最初的患者无疑小心地避免阳光，但几乎 40% 的患者报告在 PDT 后几周内出现灼伤和皮疹。
效力是另一个问题。早期的卟啉制剂是混合物，它们很少有足够的强度来杀死整个肿瘤。一些卟啉不能有效地将能量传递给氧气；另一些卟啉仅被无法穿透肿瘤几毫米以上的深度光激活。组织中通常存在的某些生物色素，如血红蛋白和黑色素，也会吸收光，这样做可以阻止卟啉被激活。即使是卟啉本身也可能引起这个问题，如果它积累到如此高的水平以至于它吸收了肿瘤表层中的所有光，从而阻止了渗透到更深层。
如果没有其他学科专家的帮助，许多这些困难都无法解决。需要化学家来创造新的合成卟啉，这些卟啉对肿瘤具有更高的选择性和更高的效力，并且会被能够到达更远进入组织和肿瘤的光波长激活。（对于每种卟啉，光激活和吸收仅在特定波长下发生，因此诀窍是设计一种卟啉，使其吸收最大值处于可以穿透生物组织的波长。）需要物理学家来设计可以产生特定波长光以激活新卟啉的光源，或者可以连接到精细的内窥镜和导管甚至植入组织中的光源。需要药理学家来设计减少卟啉在血液中循环时间的方法，从而限制光敏性副作用。最后，需要临床医生来设计可以证明疗效并确定最佳治疗方案的试验。
理想的药物不仅应该有效且对肿瘤具有高度选择性，而且还应该迅速分解成无害化合物并从体内排出。第一种商业制剂，卟吩钠（Photofrin），已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗各种癌症。尽管它对某些癌症（包括食管癌、膀胱癌、头颈癌和皮肤癌以及某些阶段的肺癌）有帮助，但它尚未成为人们所希望的突破，并且还不能被视为癌症治疗的组成部分。然而，令人惊讶的是，第一种满足大多数关于效力和功效的严格标准且不会引起光敏性的光敏药物，维替泊芬 (Visudyne)，于 2000 年 4 月获得 FDA 批准，并非用于治疗癌症，而是用于预防失明。随着理论与现实的融合，研究人员逐渐意识到 PDT 的作用远不止破坏肿瘤。
[分隔符] 对抗失明
例如，它可以对抗年龄相关性黄斑变性 (AMD)，这是我们日益老龄化的西方人口中导致法定失明的最常见原因。大多数患上 AMD 的人患有良性形式，不会失明，但大约十分之一的人患有一种更具侵袭性的类型，称为湿性 AMD。在这种情况下，异常的、渗漏的血管，就像微小的静脉曲张结一样，在视网膜下生长，最终损害阅读和驾驶所需的清晰中央视力。随着疾病的进展，中央视力被抹杀，使得无法识别人的面孔或物体的细节。
大多数阻止这种可怕的必然过程的尝试都失败了。膳食抗氧化剂可能能够延缓疾病的发生，但对已确诊疾病的进展几乎没有影响。直到最近，唯一被证明可以减缓湿性 AMD 进展的治疗方法是一种称为激光光凝的技术。该程序包括将热激光应用于血管以融合它们，从而阻止它们的生长。不幸的是，激光也会烧伤正常的视网膜，因此会破坏一个小区域，以防止以后在眼睛的其他部位失去视力。这是否值得取决于需要治疗的视网膜区域。对于大多数被诊断患有湿性 AMD 的人来说，该区域位于关键的中央视力部分下方，或者已经太大而无法从激光凝固中受益。
在这种令人沮丧的背景下，哈佛大学和不列颠哥伦比亚省温哥华的生物技术公司 QLT 的研究人员推断，PDT 可能会阻止这些血管的生长，并延缓甚至预防失明。如果卟啉能够在任何快速增殖的组织中积累——这正是癌症中的问题——那么它们也可能在视网膜下生长的血管中积累。一种新型合成卟啉维替泊芬似乎很有希望，因为它在 20 世纪 80 年代末和 90 年代初在 QLT 和不列颠哥伦比亚大学进行的临床前动物研究中表现良好。
维替泊芬在异常视网膜血管中积累的速度非常快：在注射到手臂静脉后 15 分钟内。当被红色激光激活时，维替泊芬会封闭血管，从而保护上覆的视网膜。任何长回的血管都可以通过进一步的治疗来阻止。约翰·霍普金斯大学威尔默眼科研究所的尼尔·M·布雷斯勒领导的两项主要临床试验证实，PDT 可以在三年内进行六到七次，而不会损害健康的视网膜。对于患有最具侵袭性 AMD 形式（主要为“经典”病变）的人，维替泊芬使两年内中度或严重视力丧失的风险降低了一半。这种效果至少持续三到四年：未接受治疗的患者在三个月内失去的视力与接受维替泊芬治疗的患者在三年内失去的视力一样多。
试验中的一些参与者从 PDT 中获益甚少。他们的疾病可能已经发展得太远了。布雷斯勒在 2002 年 4 月在悉尼举行的国际眼科学大会上提出的临床数据重新分析表明，较小的病变比旧的、较大的病变对治疗的反应更好，这意味着早期发现和治疗可能优化 PDT 的益处。
[分隔符] 其他治疗途径
眼科 PDT 的成功激发了其他领域的研究活动，但也揭示了该疗法的缺点。特别是，即使是红光也无法穿透生物组织几厘米以上 [参见上面的插图]。这种局限性威胁到 PDT 在内科医学中的效用——它的意义似乎只是皮毛而已。然而，有一些方法可以将 PDT 向内转。一个巧妙的想法被称为光血管成形术，目前正在测试用于治疗冠状动脉疾病。
冠状动脉血管成形术是一种微创手术，用于治疗受动脉粥样硬化影响的动脉。它使用一个微小的球囊来打开动脉，以便动脉粥样硬化斑块不会阻塞整个血管。光血管成形术可以避开传统血管成形术的许多问题，特别是治疗动脉的再狭窄（再次变窄）。该程序包括将卟啉注射到血液中，等待其在受损的动脉壁中积聚，然后从内部照亮动脉，使用连接到导管末端的小光源。光激活斑块中的卟啉，破坏异常组织，同时保护动脉的正常壁。
一种更巧妙的治疗深层癌症的方法是使用自发光纳米粒子。德克萨斯大学阿灵顿分校的魏晨最近开发了一种将卟啉连接到“闪烁发光纳米粒子”的方法。纳米粒子在放射治疗期间暴露于 X 射线时会产生可见光，而这反过来又会激活卟啉。该方法有效地将放射疗法与 PDT 相结合，优化了这两种方法，并允许使用相对低剂量的放射疗法治疗大型或深埋的肿瘤。但是，如何将体积庞大的纳米粒子靶向肿瘤细胞呢？今年 1 月，陈和他的同事报告了初步发现，表明整个复合物可以连接到叶酸，然后被癌细胞上的叶酸受体吸收。
另一种将卟啉甚至纳米粒子复合物靶向肿瘤的方法是将其连接到识别癌细胞的抗体片段。伦敦帝国理工学院的马亨德拉·迪奥纳林和他的同事是这种方法的先驱，他们设法将 10 多个卟啉分子连接到一个抗体片段上，而不会破坏其靶向癌细胞的能力。该小组使用抗体片段而不是完整抗体来减小复合物的尺寸，并使其能够更快地从体内清除。该团队在 3 月份报告的初步结果表明，复合物在肿瘤中的积累浓度是血液中的 10 倍，是肌肉中的 50 倍。
卟啉在活性和增殖细胞中的积累引发了治疗其他异常细胞激活或增殖起作用的疾病的可能性——其中包括传染病。长期以来，用色素治疗感染的尝试都因对革兰氏阴性菌的有限作用而受挫，革兰氏阴性菌具有复杂的细胞壁，阻碍了卟啉进入这些生物体。哈佛大学的迈克尔·R·汉布林和他的同事开发的一种解决方案包括将聚合物——通常是聚赖氨酸，一种氨基酸赖氨酸的重复链——连接到卟啉上。聚合物破坏细菌细胞壁的脂质结构，使卟啉能够进入细胞。一旦进入细胞内部，它们就可以被光激活以杀死细菌。在对患有口腔感染和感染伤口的动物的研究中，改变后的卟啉对多种革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌显示出强大的抗菌活性。随着抗生素耐药性变得越来越棘手，靶向抗菌 PDT 可能成为医疗武器库中的一种有用武器。
几种其他相关的光动力方法取决于以下发现：激活的免疫细胞比静止的免疫细胞和红细胞吸收更多的光敏药物，从而使静止的细胞免受不可逆转的损害。在大多数感染中，没有人希望破坏激活的免疫细胞：毕竟，它们负责身体对感染的反击。在这些情况下，靶向免疫细胞相当于“友军火力”，并且会给感染自由掠夺身体的机会。
然而，在艾滋病中，情况恰恰相反。艾滋病病毒 HIV 会感染免疫细胞本身。靶向受感染的免疫细胞更像是清除双重间谍。在实验室中，感染 HIV 的免疫细胞会吸收卟啉，从而容易受到光照治疗。在患者中，可以通过抽取血液、照射血液并将其输回体内（体外光疗）或通过将红光照射到皮肤上（称为经皮光疗）来施用光。在经皮方法中，光会消除循环中通过皮肤的激活的免疫细胞。该技术是否足以消除 HIV 感染患者的患病免疫细胞仍是一个悬而未决的问题。
自身免疫性疾病、器官移植排斥和白血病也通过激活和增殖的免疫细胞的共同线索联系在一起。在自身免疫性疾病中，我们自身身体的成分错误地激活了免疫细胞。然后，这些激活的克隆增殖，试图摧毁感知到的威胁——例如，多发性硬化症中的髓鞘或类风湿性关节炎中的胶原蛋白。当器官被植入时，激活的免疫细胞可能会倍增以排斥外来组织——移植的器官甚至新宿主的身体组织（在骨髓移植的情况下）。在白血病中，免疫细胞及其在骨髓中的前体产生大量无功能细胞。在每种情况下，PDT 都有可能消除不需要的免疫细胞，同时保留静止的细胞，以维持对感染的正常免疫反应。与 HIV 感染一样，该程序可能在体外或经皮起作用。这项研究的大部分处于后期临床前或早期临床试验阶段。尽管在探索可能的医疗应用方面表现出了聪明才智，但我们只能希望更广泛的临床研究能够结出硕果。
[分隔符] 作者
尼克·莱恩在伦敦帝国学院学习生物化学。他在皇家自由医院的博士研究专注于器官移植中的氧自由基和代谢功能。莱恩是伦敦大学学院的名誉读者，也是《自然》杂志的定期撰稿人。他的著作包括《氧气：造就世界的分子》和《力量、性、自杀：线粒体与生命意义》。