研究人员经常谈论埃博拉病毒与其感染者之间的竞赛。只有当免疫系统在病毒摧毁患者的大部分器官之前成功击败病毒时,患者才能赢得这场竞赛。如果一个社区能够在疾病传播之前隔离最初的几位患者,那么这个社区就能赢得这场竞赛。如果人类在病毒在全球城市获得永久立足点之前开发出治疗方法,并最终研制出疫苗,那么人类将赢得这场竞赛。
多年来,埃博拉病毒一直占据着天然优势。疫情规模太小(通常少于100人)且持续时间太短(少于五个月),研究人员没有机会测试潜在的疗法。到他们能够进行临床试验时,威胁就已经过去了。制药公司和研究小组发现,很难证明在一场疾病上花费资金是合理的,尽管这种疾病非常可怕,但它花了40年才夺走最初的1600名受害者的生命。其他疾病似乎更令人担忧:疟疾、肺结核和艾滋病毒在2013年造成300多万人死亡。
随着当前在西非爆发的非同寻常的埃博拉疫情——有记录以来规模最大、持续时间最长的疫情——这种冷酷的算计发生了变化。到1月中旬,至少有21,000人在塞拉利昂、利比里亚和几内亚感染了埃博拉病毒,超过8,500人死于该疾病。国际卫生领导人意识到,进一步的不作为可能会使病毒蔓延到疫情区以外,因此呼吁采取大规模国际应对措施,以识别和隔离可能感染埃博拉病毒的人,建立和配备数十个紧急治疗中心以照顾病人,并招募足够的埋葬队来安全地处理死者。
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有史以来第一次,科学家们遇到了规模足够大、持续时间足够长的埃博拉疫情,可以进行旨在寻找更好治疗方法的深入临床试验,这种治疗方法可能是开发疫苗和新药才能阻止的。他们还首次获得了广泛的协议,可以在现场测试其中一些实验性疗法。这项前所未有的努力可能在应对下一次埃博拉疫情方面比遏制当前的疫情更有用。但是,如果研究人员这次取得成功,他们可以确保当埃博拉再次攻击人类时(而且它会再次攻击),它永远不会长期占据上风。
狡猾的杀手
鉴于过去15个月病例的激增,这似乎令人震惊,但关于埃博拉病毒仍有很多未知之处——它在哪里生活,它如何偶尔攻击人类,以及为什么当它开始传播时,没有更多人被感染。(平均而言,这次疫情中的每个人都将病毒传播给了一两个人,这与麻疹等高度传染性疾病不同,在麻疹中,每个病例通常会感染18人。)
尽管埃博拉病毒不是最具传染性的病毒,但它对人类和灵长类动物来说是一种极其有效的杀手。截至2014年底,据估计,西非70%的感染者死于该疾病,通常在几天之内——而且常常超出卫生当局的视线。
埃博拉病毒迅速而彻底地击垮一个人的程度至少取决于两个因素:病毒的数量以及病毒最初进入身体的方式。在最初的几个病毒跨越物种屏障——大概是从果蝠到人——之后,保持传播链的持续并不需要太多。许多埃博拉病毒受害者显然是在为受感染亲属的尸体准备埋葬时被感染的。擦拭病人的呕吐物或清理受感染儿童腹泻后留下的污物也可能传播病毒,护理人员用现在被污染的手触摸自己的眼睛、嘴唇、鼻子或嘴巴后,病毒就会进入人体。德克萨斯大学医学分部加尔维斯顿分校的微生物学家托马斯·盖斯伯特说,如果许多病毒直接注射到血液中,就像意外的针头刺伤一样,“我认为没有什么能救你。” “你会被压垮的。”
尸检和病理报告是了解病毒如何在体内传播的最佳方法之一,但由于对进行必要侵入性手术的人员造成意外感染的风险很高,因此很少对埃博拉病毒受害者进行尸检。最近的一项科学审查仅确定了29例人类病例,在疾病近40年的历史中,曾进行过尸检或死后活检。
尽管如此,迄今为止进行的动物和病理学研究表明,埃博拉病毒对免疫系统进行了毁灭性的第一次打击。与其他病毒一样,埃博拉病毒必须利用其感染细胞的机制来复制自身。最初的目标是所谓的树突状细胞,它们通常充当在身体组织中巡逻的通用哨兵,以及吞噬受损细胞的巨噬细胞。然而,埃博拉病毒实际上并没有试图避开这些第一反应者,而是寻找它们并在它们内部开始繁殖。这种大胆的攻击实现了两个目标:病毒破坏了细胞启动其余免疫系统的正常能力,并且它们搭乘细胞内部的顺风车,畅通无阻地传播到淋巴结、肝脏、脾脏和身体的其他区域。
似乎游击战术还不够,埃博拉病毒还采用了另一种隐藏其存在的方法:它设置了一个诱饵来分散免疫系统的注意力。病毒迫使其感染的细胞制造并释放到血液中大量称为分泌型糖蛋白或sGP的物质,这种物质看起来很像一种关键分子(称为GP),这种分子从病毒的外层突出出来。通常,免疫系统会靶向GP——从而杀死附着在GP上的病毒。通过愚弄免疫系统也攻击sGP(当然,sGP没有附着在病毒上),埃博拉病毒进一步破坏了身体建立有效防御能力的能力。
新疗法
最近的埃博拉疫情教会了医生和卫生工作者一些克服病毒的实用方法。长期以来人们都知道,尽管早期遭受挫折,但如果给予足够的时间,免疫系统可以团结起来击败病毒。卫生保健工作者在当前的疫情中证实,如果他们在最初症状出现后尽快给患者静脉输液,他们可以为患者争取一些时间。世界卫生组织已批准使用幸存者的血液治疗至少一些患者,根据定义,这些血液中必须包含大量抗体,尽管没有人知道这种治疗是否有效。
支持未经检验的疗法的冒险决定表明,西非的局势已经变得多么绝望。然而,这种方法至少在理论上是有道理的。从1920年代到1950年代,恢复期血清成功地用于应对脊髓灰质炎,并在1918年大流行期间用于治疗流感。比尔及梅琳达·盖茨基金会已开始资助在疫情严重的几内亚进行的抗埃博拉血清临床试验。
当然,由于生物技术革命,科学家现在可以人工制造必要的抗体,并以ZMapp制剂的形式完成,ZMapp由三种所谓的单克隆抗体组成,这些抗体靶向埃博拉病毒。去年夏天,当美国传教士医生肯特·布兰特利在利比里亚感染埃博拉病毒时,成为第一个接受ZMapp治疗的人,ZMapp获得了近乎神话般的地位。媒体报道表明,布兰特利在第一次输血开始时病情危重,但病情迅速好转,第二天就能起身淋浴。在布兰特利接受治疗时,治疗疗程不足十二个(三次输血等于一个疗程);在几周内,即使是这一小部分供应也已耗尽。
ZMapp正处于开发的早期阶段——正在动物身上进行测试——当疫情爆发时,尚未开始商业规模的生产。此后,已加快生产速度,希望西非的临床试验能在2015年第一季度开始。但是,即使该药物被证明有效,在可预见的未来,ZMapp也无法满足所有可能需要它的人的需求。
如果各国政府没有开始花钱试图开发解药,以防埃博拉病毒被制成生物武器,医生们甚至不会有这么多材料可以使用。加拿大国家微生物实验室和美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的科学家们研究并开发了鸡尾酒疗法中的抗体,然后将其生产许可给Mapp生物制药公司,而Mapp生物制药公司又依赖肯塔基生物加工公司在转基因烟草植物中培养抗体。肯塔基生物加工公司每批可以生产足够17至25个疗程的抗体;种植植物需要12周,加工材料还需要几周时间。
人们正在努力尝试大幅提高ZMapp产量。美国政府——根据其公共卫生紧急权力——正在考虑引入另一家生产商,此举可能会使ZMapp产量增加四倍或五倍。此外,研究人员正在非人灵长类动物身上进行研究,以确定是否可以减少一个疗程中输液的数量或剂量,从而扩大供应量。
需要疫苗
由于早期未能认识到埃博拉病毒在西非传播的真实程度,疫情现在已经分裂成数十个不同的微型疫情,具有不同的流行病学特征。卫生保健工作者、军事人员和当地社区正在做出英勇的努力,以拯救生命和控制疾病。但专家们担心,疫情持续的时间越长,世界就越有可能面临埃博拉病毒在西非部分地区持续传播的风险。此外,病毒对受灾国家医疗卫生系统造成的瘫痪性影响可能会为其他公共卫生危机打开大门,例如麻疹爆发甚至脊髓灰质炎死灰复燃。
阻止这种严峻未来的最佳方法之一是开发、测试和分发一种成功的疫苗——这在以前规模较小、持续时间较短的疫情期间是不可能的。随着几内亚、利比里亚和塞拉利昂的病例数量在夏末爆发式增长,指导国际应对工作的机构确定,有效的疫苗可能是阻止疫情的唯一方法。
两种主要的实验性疫苗——分别称为cAd3-EBO和rVSV-ZEBOV——的安全研究于2014年底在美国、加拿大、欧洲和各个未受影响的非洲国家对数百名志愿者进行了。今年早些时候,将在利比里亚和塞拉利昂开始对数千人进行更大规模的研究;几内亚的试验将随后进行。
速度是前所未有的:通常需要5到10年才能完成的工作——疫苗的测试和扩大生产——正在不到一年的时间内发生。然而,随着2014年底利比里亚新感染病例的总体速率开始下降,另一个难题出现了:是否会有足够的病人来确定疫苗是否有效?
没有人希望看到更多病例参与埃博拉病毒的应对工作。但疫苗研究的现实是,你只能在目标病原体正在传播的环境中才能找到这些实验性制剂是否有效。如果感染率降得太低,原定在利比里亚招募27,000人的临床研究将不得不扩大规模——增加获得答案的成本、复杂性和时间。
艾奥瓦州生物技术公司NewLink Genetics的首席执行官小查尔斯·林克说,组织者仍然希望避免这种情况,该公司正在与制药巨头默克公司合作开发rVSV-ZEBOV疫苗。计划的重点是利比里亚感染率高于平均水平的地区。林克说,埃博拉疫苗项目没有什么是容易的:“复杂性超出了图表。”
NewLink疫苗由加拿大公共卫生署的科学家设计。它由一种改良的活病毒(水疱性口炎病毒,或VSV)组成,该病毒与在埃博拉病毒表面发现的主要蛋白质的一部分结合在一起。VSV会使一些牲畜生病,但对人无害;该病毒会产生低度感染,从而刺激免疫系统泵出针对埃博拉蛋白的抗体。但该疫苗不会引发疾病本身。
另一种疫苗cAd3-EBO最初由美国国家过敏和传染病研究所的科学家开发。葛兰素史克公司在2013年收购瑞士疫苗开发商Okairos时获得了该疫苗的权利。它是一种灭活(杀死的)疫苗,它使用基因修饰的黑猩猩腺病毒将埃博拉病毒的关键表面蛋白呈递给免疫系统。
两种实验性疫苗各有优缺点。与NewLink疫苗相比,葛兰素史克疫苗的测试起点更先进。但VSV疫苗更容易制造,到去年12月下旬,已有更多剂量可用。具体数量取决于初步研究显示需要多少剂量才能产生良好的抗体水平。
人们担心葛兰素史克疫苗可能无法通过单剂量提供保护。考虑到受灾国家医疗卫生基础设施的状况,两剂给药方案——特别是使用不同疫苗进行初免和加强的方案——将非常困难。预计NewLink疫苗只需要注射一针,但它可能会引起轻微的(但仍然令人困惑的)副作用,例如低烧、发冷、肌肉酸痛或头痛——换句话说,正是预示埃博拉病毒到来的相同症状群。在一个使用这些症状来检测埃博拉病毒感染的世界中,这将使在疫情区区分病人和健康人变得更具挑战性。
利比里亚的试验旨在包含三个组别。一些接受者正在接种葛兰素史克疫苗,一些人正在接种NewLink疫苗,还有一些人正在接受安慰剂,可能是流感疫苗或乙型肝炎疫苗。一些杰出的科学家在《柳叶刀》杂志和其他地方撰文指出,在这种情况下进行安慰剂对照试验是不道德的。但美国食品和药物管理局(FDA)需要批准美国军方或卫生组织使用的任何制剂,该机构已推动进行安慰剂对照试验。领导FDA埃博拉病毒应对工作的露西亚娜·博里奥说:“我们需要在尽可能短的时间内,以最确定的方式了解什么有帮助,什么有害。” “这对后代来说非常重要,我们必须把这件事做好。”
英国慈善基金会维康信托基金会主任杰里米·法拉尔一直在资助多项药物和疫苗试验,他一直希望采取更具创新性的方法——采用所谓的阶梯楔形和整群随机设计试验——让每个人最终都能获得活性疫苗。尽管如此,他还是可以接受安慰剂对照试验。“我对它并非完全满意,”他说。“但是对于疫苗,当你在不知道其安全性概况并且不知道其有效性时,你要将其给予健康人,我实际上可以接受整群随机或阶梯楔形设计或安慰剂对照设计。”
与此同时,一项阶梯楔形试验将在塞拉利昂进行。该试验设计利用了不可能一次为所有人接种疫苗这一事实来创建一个对照组;你将已经接种疫苗的地区的新的感染率与尚未开展疫苗接种的地区的新感染率进行比较。好处:每个人都接种疫苗;缺点:可能需要更长的时间才能确定疫苗是否有效。
几内亚也将进行某种类型的试验,尽管它可能不会那么雄心勃勃。该国的基础设施比其邻国更糟糕,这使得开展临床试验成为一项更加艰巨的任务。世卫组织在开发埃博拉疫苗和药物的国际努力中的联络人玛丽-保罗·基尼说,几内亚的试验将对卫生保健工作者进行疫苗接种,这是一项观察性研究,不包括安慰剂组。此外,盖茨基金会可能会资助一项试验,以了解环形疫苗接种——围绕已知病例接种疫苗以试图阻止进一步传播——是否有效。(环形疫苗接种是最终在20世纪战胜天花的方法。)
一系列其他实验性疫苗正处于不同的开发阶段。其中一些疫苗被认为至少与葛兰素史克和NewLink的产品一样有希望。强生公司生产的一种疫苗于1月初开始安全试验。但那些落后于葛兰素史克和NewLink疫苗的疫苗面临着严峻的经济现实。在战胜致命病毒的竞赛中,第四名或第五名不太可能算数。埃博拉疫苗的未来市场将受到限制。世卫组织或GAVI(疫苗联盟)很可能会储备该产品,以备将来疫情爆发时使用。一些富裕国家肯定会购买供应品,作为抵御生物恐怖主义的盾牌。但市场不太可能更大。因此,除非领先者之一失败,否则那些落后者可能会退出。“在最先的两种疫苗之后出现的疫苗,只有在前两种疫苗失败的情况下才有立足之地,”基尼说。
当然,整个疫苗工作可能会失败的可能性始终萦绕在埃博拉病毒研究人员和卫生保健工作者的脑海中。尽管疫情不再像去年9月那样呈指数级增长,但疫情仍未得到控制。利比里亚大部分地区的新病例数量有所下降,但塞拉利昂西部和北部地区的疾病传播仍然严重。然而,在新的病例数量降至零之前,再次爆发和传播的可能性仍然非常真实。
2014年有数千人死亡。即使在许多卫生保健工作者、埋葬队和其他志愿者的持续努力下,不幸的是,2015年还将有数百人甚至数千人死亡。但世界将在未来几个月内更好地了解我们需要跑多远、多快才能最终超越这种可恶的病毒。