今天，世界上较富裕地区的大多数人认为肺结核，如果他们还会想到它的话，也只是将其视为历史的幽灵。在古代，这种顽固的细菌感染吞噬了无数人的身体，无论贫富，使他们的肺部充满了血痰。随着肺结核在随后的几个世纪中蔓延，它继续跨越经济和阶级界限进行攻击，影响着名人和默默无闻的人。其更著名的受害者包括：诗人曼努埃尔·班德拉、作家艾米莉和安妮·勃朗特，以及雕塑家弗雷德里克-奥古斯特·巴特霍尔迪，他设计了自由女神像。到20世纪初，人类已经开始通过公共卫生运动、改善的生活水平，以及最终的抗生素和效果一般的疫苗进行反击。尽管在2011年，肺结核使近900万人患病，其中140万人死亡，主要在地球上较贫穷的地区，但自1990年以来，死亡率仍然下降了三分之一以上。情况正在好转——或者看起来可能是这样。
然而，新的基因研究表明，导致肺结核的细菌可能会变得比以往任何时候都更强大、更致命——而且不仅仅是因为某些菌株对抗生素标准疗法产生了耐药性。一小群但影响力越来越大的研究人员认为，结核分枝杆菌可能沿着一条意想不到的且特别危险的道路进化。科学家们发现，肺结核可以分为七个基因相关的菌株家族，其中至少有一个家族具有惊人的毒力，容易产生耐药性，并且特别适合在我们日益互联、人口稠密的世界中传播疾病。
与此同时，研究人员担心，目前的治疗方法和唯一的部分有效疫苗实际上可能正在帮助细菌变得更加难以控制。临床医生长期以来都知道，不完全的治疗会产生耐抗生素的肺结核菌株。然而，他们现在意识到，即使是成功的干预措施也可能存在问题，如果这些措施更擅长清除较温和、生长较慢的肺结核微生物群。这种不同的影响将允许更具侵略性、传播速度更快的细菌家族建立更强大的立足点。
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更重要的是，如果目标菌株不是正在全球传播的菌株，那么开发新疗法和诊断测试的努力可能会注定失败。如果这些担忧成为现实，肺结核发病率有一天可能会在全球范围内再次开始上升，并且这种疾病可能会变得更难治疗，并在迄今为止相对没有这种灾难的人群中更广泛地传播。
尽管如此，仍然有希望的空间。基因工作为如何对抗更令人担忧的肺结核细菌群提供了一些见解。“也许目标不应该是根除这种疾病，”美国国家过敏和传染病研究所肺结核研究负责人克利夫顿·E·巴里三世建议道。他和其他人提出，与其试图消除所有致病性肺结核微生物，不如将目标定为支持更温和、更可能保持休眠状态的细菌。当然，设计如此成功的僵持局面是一个困难而复杂的问题。
一次神秘的爆发
最新的发现源于对另一场令公共卫生专家感到沮丧的意外事件的研究，该事件始于1986年。那一年，纽约市的官员完全被一种具有侵略性的多药耐药性肺结核疫情措手不及，这场疫情花费了大约十年时间和数亿美元才得到控制——主要是通过严格追踪活动性疾病患者，并确保他们完成了六到九个月的抗生素联合治疗。（在某些情况下，需要两年时间才能杀死所有存在的细菌。）
当时，专家们对控制肺结核的能力变得如此自信，以至于大多数旨在检测肺结核病例的项目都被关闭了，研究经费也减少到涓涓细流。美国国立卫生研究院在1985年将其在肺结核上的支出减少到微不足道的30万美元，据一位研究人员称，研究肺结核的学者实际上可以挤进一辆小型货车。在纽约市——一个多世纪以来一直是该疾病最严重肆虐和对抗肺结核的最大公共卫生进步的所在地——到1980年代后期，只有八家治疗诊所仍在开放。
几年之内，病例的稳定下降停止了，并且在没有明显警告的情况下，趋势线发生了逆转。即使是坚持艰苦治疗方案的勤奋患者，标准的抗肺结核药物也无法再可预测地控制感染。
感到震惊的公共卫生部门考虑了所有可能的解释。许多新病例发生在近期移民和一些艾滋病毒患者身上，这很有道理。全球约有三分之一的人口携带潜伏性肺结核感染，直到某些因素（如压力或另一种疾病）重新激活细菌，导致细菌和人体自身的免疫反应攻击肺组织，从而开始向其他人传播。移民来自东南亚、东亚和墨西哥，这些地区的肺结核发病率是美国的10到30倍。1980年代中期艾滋病毒患者的高发病率似乎也很合乎逻辑，因为这些人的免疫系统通常会受到损害，这可能会使潜伏感染变得活跃。
然而，对疫情的这些标准解释并不符合所有事实。这一次，肺结核在纽约市的弱势群体中传播的速度比过去几代人看到的都要快，而且人们的死亡率也比正常情况高得多。一定还有其他因素在推动肺结核的再次出现，这种疾病很快也开始在佛罗里达州、夏威夷州、德克萨斯州和加利福尼亚州夺走生命。
新的见解
答案，至少在某种程度上，被证明是以前未被识别的肺结核细菌群体的活动，这些细菌比经典的细菌更容易传播且更致命，经典的细菌往往繁殖缓慢，并在初始感染后进入长期静止期，包括在未经治疗的病例中。人体产生免疫反应，将细菌隔离在一个空腔中，两者开始一种不安的休战状态，这种状态可以持续数十年。
今天，研究人员将新发现的肺结核微生物集合称为北京群体（因为后来发现病例最集中的地方在中国首都）。最终，他们了解到它是六个大型肺结核细菌家族之一的子集。（迄今为止仅在非洲之角发现的第七个家族已在过去六个月内报告。）直到1990年代初，没有人意识到结核分枝杆菌甚至有多个家族。
肺结核菌株属于不同群体的第一个线索出现在1991年的旧金山，当时在一家为艾滋病毒感染者提供的无家可归者收容所爆发疫情。彼得·斯莫尔，现任比尔及梅琳达·盖茨基金会高级项目官员，当时是旧金山总医院的住院医师，他在那里与著名的肺结核专家菲利普·霍普韦尔共事。斯莫尔刚刚学会如何使用某些出现在其DNA中的模式来追踪单个肺结核菌株的传播——这是一种当时正在开发的强大的新型分子生物学技术。当公共卫生服务人员承担起与每个与感染者有过接触的人联系的光荣任务时，斯莫尔的任务是识别和追踪所涉及的肺结核细菌。
结果令人震惊：在收容所的14名在四个月内生病的人中，斯莫尔发现11人感染了相同的肺结核菌株，该菌株通过其独特的DNA指纹（仅在该菌株中发现的代码字母模式）进行识别。拥有相同的菌株意味着这11个人的疾病源于近期感染的传播，而不是潜伏感染的重新激活（这将产生不同的遗传谱）。此外，从最初感染到全面发病和传播给另一个人的过程非常迅速。
“这是一个巨大的警钟，”斯莫尔说。研究人员原本预计会在免疫系统受损的个体中发现重新激活的疾病，而不是新感染。他们对细菌从一个人传播到另一个人以及疾病进展的速度感到震惊。艾滋病毒和肺结核似乎在其对人体免疫系统的攻击中协同作用。一种更快地度过潜伏期并且更具传染性的细菌将特别难以控制和保持遏制。
当该团队扩大研究范围以包括移民时，他们发现了完全符合他们预期的模式，这并没有带来安慰。这一次，基因测试表明，正如预期的那样，该疾病主要源于已重新激活的潜伏感染。
然而，研究人员发现并非所有肺结核菌株的传播速度都相同，这很奇怪，因为他们当时认为所有菌株的行为都大致相同。斯莫尔和他的同事们会发现一位患者的肺结核指纹遍布整个城市，而另一位非常相似的患者的肺结核指纹则不会出现在其他人身上。“你忍不住会想，‘好吧，也许细菌有所不同，’这在当时是一个相当激进的想法，”斯莫尔说。
他们的发现对公共卫生具有重要意义；临床医生需要加强努力以减少传播，并确保患者完成治疗。他们还挑战研究人员重新思考他们对生物体本身的理解，包括肺结核可能最早何时影响人类。如果所有肺结核菌株都属于一个以相同方式引起疾病的大型家族（正如长期以来假设的那样），那么结核分枝杆菌很可能起源于不久前，也许是1万年前。另一方面，如果不同的肺结核微生物家族已经进化并且传播速度不同，那么该生物体可能存在的时间比任何人怀疑的都要长得多，这使其有足够的时间多样化。事实上，在2005年，巴黎巴斯德研究所的研究人员进行了一项基因分析，表明结核分枝杆菌可能早在三百万年前就从祖先物种进化而来。
惊人的证据
事实证明，旧金山湾区是检验结核分枝杆菌可以分为与特定地理区域相关的不同微生物家族的假设的理想地点。它拥有来自非洲、拉丁美洲、东欧和亚洲多个地区的移民，在许多方面都是世界的一个缩影。在2000年代初期，一群研究人员——其中许多人曾在旧金山肺结核爆发期间与斯莫尔和霍普韦尔合作——开始研究来自不同肺结核患者的样本，并比较其细菌基因组中的分子标记。
该小组使用1991年至2001年间从代表80个国家的个体收集的875个菌株，识别出存在于某些菌株中但不存在于其他菌株中的DNA片段。根据这些差异，科学家们发现这些菌株分为六个主要家族，这些家族显然起源于世界不同地区，而且似乎仍在感染最近居住在这些地区的人。其中有三个古老的家族，包括两个仅在西非发现的家族，以及另一个在非洲兴起，然后在6万多年前随人类沿印度洋迁移的家族。还有三个更现代的谱系在西欧（19世纪末传播到美洲）、印度北部和东亚（北京群体被证明是该家族的杰出成员）发展起来。非洲似乎是所有六个谱系的宿主，尽管欧美家族分布广泛，北京菌株在全球范围内迅速站稳脚跟。
当时在西雅图系统生物学研究所的塞巴斯蒂安·加涅克斯与斯坦福大学的人口遗传学家马库斯·费尔德曼等人合作，追踪了每个谱系的祖先生活史。通过比较89个关键基因（其中大多数对细菌的持续生存至关重要）的DNA序列，加涅克斯和他的同事可以估计不同谱系的年龄和地理移动。这些所谓的管家基因承受着巨大的进化压力以保持不变；任何变化都更可能损害而不是帮助细菌。因此，菌株的匹配度越高，它们的亲缘关系就越近，而遗传多样性最高的群体将属于最古老的家族。
研究人员推测，来自非洲的最古老的肺结核谱系可能已经在小型、分散的狩猎采集群体中扎根。当时，有限的传播机会可能导致了肺结核的特征性潜伏期。例如，它可能会感染一个孩子，等待一代人，然后在适当的时候重新激活以感染新的家庭成员。该小组提出，随着古代人类开始在陆地上迁徙，该生物体也随之而来，印度洋谱系得以发展，从而利用了不断增长的人口。后来的迁徙和人口扩张为三个更现代的谱系的出现和适应其宿主提供了沃土。随着人类的旅行、贸易、挤进拥挤的城市、参战和死亡，肺结核也随之而来，导致越来越频繁和更严重的疾病。
谱系之间的遗传聚类提供了分枝杆菌已与其宿主共同进化的证据。加涅克斯强调这完全是一种谨慎的猜测，他提出了“走出非洲再回到非洲”的假说。他认为，现代谱系是沿着早期人类走出非洲的迁徙路线出现的，然后最近又回到了非洲并再次走出去。例如，欧美菌株家族随着殖民化传播到非洲、亚洲和中东。东亚谱系在17世纪和18世纪通过东南亚奴隶迁移到南非，另一波浪潮紧随其后，通过中国金矿工人而来。
细菌家族的多样化及其在全球范围内的传播表明，宿主和病原体之间存在复杂的共同进化，这种进化可能仍在进行中。每当人们挤进过度拥挤的居住空间时，潜伏期较短的更具侵略性的肺结核菌株就会迅速传播。与此同时，较古老的西非和印度洋谱系倾向于在人口较少的地区繁衍生息，导致疾病进展较慢。“如果宿主非常少，那么变得非常有毒是不划算的，因为你会杀死你所有的宿主，然后你就会和你所有的宿主一起灭绝，”加涅克斯说，他现在是瑞士巴塞尔热带和公共卫生研究所肺结核研究的负责人。冈比亚一项为期两年的研究似乎支持了这一观点：接触现代肺结核菌株的患者进展为活动性疾病的可能性几乎是原来的三倍。事实上，即使在非洲，更具侵略性的肺结核菌株也已开始取代最古老的两个谱系。
现在怎么办？
自1990年代以来产生的所有数据都始终将北京菌株群体标记为特别令人担忧的群体。它似乎更容易传播并导致更严重的疾病，甚至可能特别擅长对抗生素类药物产生耐药性。1998年，研究人员确定，在1980年代和1990年代刺激纽约市爆发疫情的侵略性菌株也属于该群体。
同样重要的是，推动肺结核在全球范围内持续肆虐的是人们生活的环境条件。斯莫尔于2011年移居印度，至今仍居住在那里，以了解在肺结核最严重的滋生地之一与肺结核共存的现实。他指出，肺结核细菌不会在真空中传播。肺结核患者也可能营养不良或酗酒，或者可能避免服用药物。似乎不仅艾滋病毒，而且糖尿病也与该生物体协同作用，以操纵免疫反应，从而促进传播和激活。拥挤的住房、空气质量差、饥饿和耻辱感等社会条件往往会使情况变得更糟。
斯莫尔说，细菌和人类环境的相互作用值得注意。研究人员怀疑，例如，某些肺结核菌株倾向于引发快速的免疫反应，导致肺部迅速形成空洞，并从潜伏期迅速发展为疾病。其他菌株倾向于抑制免疫系统，从而在不同的器官中安家。斯莫尔说，在宿主和病原体之间复杂的对话中，“其中一些菌株似乎真的很擅长调低免疫系统，而另一些菌株则擅长调高免疫系统。”
在对各种菌株的遗传分子进行仔细检查后，斯莫尔和加涅克斯发现，这种细菌没有遵循大多数人类病原体的进化途径。赋予细菌外蛋白（人体免疫系统识别和靶向的部分）的DNA没有随着时间的推移而改变，而是保持不变。通常，致病细菌被迫改变其蛋白质外壳，否则就有可能在几代人内从人类群体中被淘汰。这一奇怪的发现对目前正在开发的一些抗肺结核新疫苗具有重要的意义。根据定义，疫苗旨在增强人体对感染的免疫反应以消除感染。然而，对于肺结核，这种增强可能会适得其反地增强传播。一种已经进化为增强免疫反应的细菌家族可能会因进一步激活接种疫苗的人的免疫系统的疫苗而得到帮助，而不是受到伤害。
“再说一遍，这有点复杂，”斯莫尔解释道。一旦进入人体，肺结核细菌实际上并不会做太多事情。是人体自身试图摆脱感染的努力造成了最大的损害。例如，免疫系统的白细胞会在肺部形成空腔，肺结核菌就在那里被隔离起来。“因此，增强宿主反应可能是在帮助细菌，而不是宿主，”他说。“这只是一种理论，因为强烈的反应也可能阻止细菌首先站稳脚跟。但如果这是真的，它就具有重要的意义。”
路易斯维尔大学的进化生物学家保罗·W·埃瓦尔德支持斯莫尔的担忧。今天使用的疫苗主要保护高危地区的儿童免受诸如肺结核脑膜炎等严重并发症的侵害，该疫苗已有大约90年的历史，已接种给约10亿人。埃瓦尔德认为，这种基于感染牛的密切相关细菌的减毒菌株的接种，可能无意中鼓励了更致命的结核分枝杆菌菌株的繁荣。“人们开始意识到这是一种复杂的生物体，它正在与人类一起进化，”埃瓦尔德说。
这种相互作用意味着，学习如何通过使用标准的公共卫生措施和更复杂的疗法来指导肺结核的进化可能有助于战胜它。例如，改善住房以减少拥挤并加强空气流通可能有利于毒力较弱的肺结核菌株。但是，改善居住在世界贫民窟的十亿人的生活条件比分发药丸要困难得多。（另一方面，1901年通过并实施的一项法律规定，在公寓楼中增加空气和光照的获取量，这有助于在抗生素出现之前的几年中降低纽约市的肺结核感染率。）加涅克斯本人也预见到需要将免疫学家、生态学家、进化生物学家、种群遗传学家和社会科学家聚集在一起，以解决肺结核传播自身、引起疾病和适应不同环境的所有方面。他承认，这种跨学科的合作关系在纸上听起来往往比在实践中有效：“但最终，我认为这就是我们所需要的。”
加涅克斯希望正在开发新的诊断工具、治疗方法和疫苗的研究人员至少考虑针对来自世界不同地区的各种菌株对其进行测试。目前，大多数测试仅针对60多年前首次在实验室中培养的菌株进行检查，这些菌株可能不再具有相关性。由于某些谱系可能天然对新药具有耐药性或易于逃避免疫诊断测试，因此忽视肺结核的家族树可能会被证明是对全球数百万人判处死刑。